基本介绍
PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性,也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类,其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体,由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域,与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种,即p110α, β,δ,γ,而δ,γ仅限于白细胞,其余则广泛分布于各种细胞中。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
活化与抑制
当接受来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号后,PI3K的p85调节亚基即被募集到临近质膜的部位,p110亚基通过与p85亚基结合把底物Ptd Ins(4,5)P2(PIP2,磷脂酰肌醇2磷酸)转化为Ptd Ins(3,4,5)P3(PIP3,磷脂酰肌醇3磷酸)。PI(3,4,5)P3可以和蛋白激酶B(PKB,Akt)的N端PH结构域结合。使Akt从细胞质转移到细胞膜上.并在3一磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDKI)和3一磷酸肌醇依赖性蛋白激酶2(PDK2)的辅助下,分别使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点(Thr308)和丝氨酸磷酸化位点(Ser473)磷酸化而使其激活。激活后的Akt通过直接和间接两种途径激活其底物雷帕霉素靶体蛋白(mTOR):直接磷酸化mTOR,或者通过失活结节性硬化复合物2(TSC2)从而维持Rheb的GTP结合态,然后增强mTOR的激活。肿瘤抑制基因PTEN (phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10,第10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源丢失性基因)编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2,从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节,抑制细胞增殖和促进细胞凋亡