藥理毒理
1.藥理本品屬吡咯類抗真菌藥。抗真菌譜較廣。口服及靜注本品對人和各種動物真菌感染,如念珠菌感染(包括免疫正常或免疫受損的人和動物的全身性念珠菌病)、新型隐球菌感染(包括顱内感染)、糠秕馬拉色菌、小孢子菌屬、毛癬菌屬、表皮癬菌屬、皮炎芽生菌、粗球孢子菌(包括顱内感染)及莢膜組織胞漿菌、斐氏着色菌、卡氏枝孢黴等有效。本品的體外抗菌活性明顯低于酮康唑,但本品的體内抗菌活性明顯高于體外作用。本品的作用機制主要為高度選擇性幹擾真菌的細胞色素P-450的活性,從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。
2.毒理本品對真菌依賴的細胞色素P-450酶具有高度選擇性。一日服用本品0.5g,連續28天,已證明對男性的血漿睾丸素濃度及育齡期婦女的甾體激素濃度均無影響。
藥代動力學
口服吸收良好,且不受食物、抗酸藥、H2受體阻滞藥的影響。空腹口服本品約可吸收給藥量的90%。單次口服本品100mg,平均血藥峰濃度(Cmax)為4.5~8mg/L。表觀分布容積(Vd)接近于體内水分總量。本品血漿蛋白結合率低(11%~12%),在體内廣泛分布于皮膚、水疱液、腹腔液、痰液等組織體液中,尿液及皮膚中藥物濃度約為血藥濃度的10倍;水疱皮膚中約為2倍;唾液、痰、水疱液、指甲中與血藥濃度接近;腦膜炎症時,腦脊液中本品的濃度可達血藥濃度的54%~85%。本品少量在肝髒代謝。主要自腎排洩,以原形自尿中排出給藥量的80%以上。血消除半衰期(t1/2?)為27~37小時,腎功能減退時明顯延長。血液透析或腹膜透析可部分清除本品。
适應症
本品主要用于以下适應症中病情較重的患者:
1.念珠菌病:用于治療口咽部和食道念珠菌感染;播散性念珠菌病,包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等;念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細胞毒類藥物或放射治療時,預防念珠菌感染的發生。
2.隐球菌病:用于治療腦膜以外的新型隐球菌病;治療隐球菌腦膜炎時,本品可作為兩性黴素B聯合氟胞嘧啶初治後的維持治療藥物。
3.球孢子菌病。
4.用于接受化療、放療和免疫抑制治療患者的預防治療。
5.本品亦可替代伊曲康唑用于芽生菌病和組織胞漿菌病的治療。
氟康唑具有強大的綜合優勢,正如大家所說——“小巧玲珑”。一方面是使用方便,兼有針劑、注射劑和口服劑,可供臨床酌情選用;另一方面是其生物利用度達90%以上,口服吸收相當完全。棘白菌素等藥物的蛋白結合率很高,而氟康唑的蛋白結合率僅10%~15%,說明其在身體各器官、組織中具有良好的穿透性。
用法用量
成人
(1)播散性念珠菌病:首次劑量0.4g,以後一次0.2g,一日1次,至少4周,症狀緩解後至少持續2周。
(2)食道念珠菌病:首次劑量0.2g,以後一次0.1g,一日1次,持續至少3周,症狀緩解後至少持續2周。根據治療反應,也可加大劑量至一次0.4g,一日1次。
(3)口咽部念珠菌病:首次劑量0.2g,以後一次0.1g,一日1次,療程至少2周。
(4)念珠菌外陰陰道炎:單劑量,0.15g。
(5)預防念珠菌病:有預防用藥指征者0.2~0.4g,一日1次。腎功能不全者若隻需給藥1次,不用調節劑量;需多次給藥時,第一及第二日應給常規劑量,此後應按肌酐清除率來調節給藥劑量,如下表所述:肌酐清除率(ml/分鐘)劑量>50,常規劑量11~50常規劑量的一半進行常規透析的病人每次透析後給藥1次。
小兒
治療方案尚未建立。
有資料報道起始劑量按體重一日3~6mg/kg,一日1次,治療少數出生2周至14歲的小兒患者,結果是安全的。
不良反應
1.常見消化道反應,表現為惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉等。
2.過敏反應:可表現為皮疹,偶可發生嚴重的剝脫性皮炎(常伴随肝功能損害)、滲出性多形紅斑。
3.肝毒性:治療過程中可發生輕度一過性血清氨基轉移酶升高,偶可出現肝毒性症狀,尤其易發生于有嚴重基礎疾病(如艾滋病和癌症)的患者。
4.可見頭暈、頭痛。
5.某些患者,尤其有嚴重基礎疾病(如艾滋病和癌症)的患者,可能出現腎功能異常。
6.偶可發生周圍血象一過性中性粒細胞減少和血小闆減少等血液學檢查指标改變,尤其易發生于有嚴重基礎疾病(如艾滋病和癌症)的患者。
禁忌症
對本品或其他吡咯類藥物有過敏史者禁用。
注意事項
1.本品與其他吡咯類藥物可發生交叉過敏反應,因此對任何一種吡咯類藥物過敏者禁用本品。
2.由于本品主要自腎排出,因此治療中需定期檢查腎功能。用于腎功能減退患者需減量應用。
3.本品目前在免疫缺陷者中的長期預防用藥,已導緻念珠菌屬等對氟康唑等吡咯類抗真菌藥耐藥性的增加,故需掌握指征,避免無指征預防用藥。
4.治療過程中可發生輕度一過性血清氨基轉移酶升高,偶可出現肝毒性症狀。因此用本品治療開始前和治療中均應定期檢查肝功能,如肝功能出現持續異常,或肝毒性臨床症狀時均需立即停用本品。
5.本品與肝毒性藥物合用、需服用本品兩周以上或接受多倍于常用劑量的本品時,可使肝毒性的發生率增高,故需嚴密觀察,在治療前和治療期間每兩周進行一次肝功能檢查。
6.本品應用療程應視感染部位及個體治療反應而定。一般治療應持續至真菌感染的臨床表現及實驗室檢查指标顯示真菌感染消失為止。隐球菌腦膜炎或反複發作口咽部念珠菌病的艾滋病患者需用本品長期維持治療以防止複發。
7.接受骨髓移植者,如嚴重粒細胞減少已先期發生,則應預防性使用本品,直至中性粒細胞計數上升至1×109/L以上後7天。
8.腎功能損害者,可按前述方案調整用藥劑量(見【用法用量】);血液透析患者在每次透析後可給予本品一日量,因為3小時血液透析可使本品的血藥濃度降低約50%。
用藥
孕婦及哺乳期婦女用藥
1.動物試驗中,本品高劑量給予動物時可出現流産、死胎增多、幼年動物肋骨畸形、腭裂等變化。雖然在人類中未發現此類情況,但孕婦仍應禁用。
2.尚無母乳中含本品濃度的數據,故哺乳期婦女慎用或服用本品時暫停哺乳。
兒童用藥
本品對小兒的影響缺乏充足的研究資料,雖然少數出生2周至14歲小兒患者以每日3~6mg/kg(按體重)劑量治療未發生不良反應,但小兒仍不宜應用。
老年患者用藥
腎功能無減退的老年患者無須調整劑量。腎功能減退的老年患者須根據肌酐清除率調整劑量(詳見【用法用量】)。
藥物相互作用
1.本品與異煙肼或利福平合用時,可使本品的濃度降低。
2.本品與甲苯磺丁脲、氯磺丁脲和格列吡嗪等磺酰脲類降血糖藥合用時,可使此類藥物的血藥濃度升高而可能導緻低血糖,因此需監測血糖,并減少磺酰脲類降血糖藥的劑量。
3.高劑量本品和環孢素合用時,可使環孢素的血藥濃度升高,緻毒性反應發生的危險性增加,因此必須在監測環孢素血藥濃度并調整劑量的情況下方可謹慎應用。
4.本品與氫氯噻嗪合用,可使本品的血藥濃度升高。
5.本品與茶堿合用時,茶堿血藥濃度約可升高13%,可導緻毒性反應,故需監測茶堿的血藥濃度。
6.本品與華法林等雙香豆素類抗凝藥合用時,可增強雙香豆素類抗凝藥的抗凝作用,緻凝血酶原時間延長,故應監測凝血酶原時間并謹慎使用。
7.本品與苯妥英鈉合用時,可使苯妥英鈉的血藥濃度升高,故需監測苯妥英鈉的血藥濃度。
鑒别
(1)取本品适量(約相當于氯康唑0.1g),加甲醇10ml,振搖使氟康唑溶解,濾過,取濾液作為供試品溶液;另取氟康唑對照品0.1g,加甲醇10ml溶解,作為對照品溶液。照薄層色譜法(通則0502)試驗,吸取上述兩種溶液各10μl,分别點于同一矽膠GF254薄層闆上,以二氯甲烷-甲醇-濃氨溶液(80:20:1)為展開劑,展開,晾幹,置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液所顯主斑點的位置和顔色應與對照品溶液的主斑點相同。n(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一緻。n(3)取本品内容物适量,加乙醇溶解并稀釋制成每1ml中約含氟康唑0.2mg的溶液,濾過,取續濾液,照紫外-可見分光光度法(通則0401)測定,在261nm與267nm的波長處有最大吸收,在264nm的波長處有最小吸收。n以上(1)、(2)兩項可選做一項。
檢查
溶出度取本品,照溶出度測定法,以鹽酸溶液(9→1000)500ml為溶劑,轉速為每分鐘100轉,依法操作,經45分鐘時,取溶液濾過,取續濾液,照分光光度法,在261nm的波長處測定吸收度;另精密稱取經105℃幹燥3小時的氟康唑對照品适量,用上述溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中含200μg的溶液,同法測定吸收度,計算出每粒的溶出量。限度為标示量的80%,應符合規定。
其他應符合膠囊劑項下有關的各項規定。
含量測定
取裝量差異項下的内容物,研細,精密稱取适量(約相當于氟康唑50mg),置100ml量瓶中,加鹽酸溶液(9→1000)适量,振搖使氟康唑溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液10ml,置25ml量瓶中,用上述溶劑稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法,在261nm的波長處測定吸收度;另精密稱取經105℃幹燥3小時的氟康唑對照品适量,用鹽酸溶液(1→1000)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含200μg的溶液,搖勻,同法測定,計算,即得。