易瑞沙:抗腫瘤藥-中文百科頻道

成份

化學名稱：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺

化學結構式：

分子式：C22H24ClFN4O3

分子量：446.90

性狀

褐色，圓形，薄膜衣片；一面印有“IRESSA 250”。

适應症

本品适用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

本品對于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于大規模安慰劑對照臨床試驗預設亞洲亞組的生存優勢（注：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關症狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數據而确立的。

兩個大型的随機對照臨床試驗結果表明：吉非替尼聯合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯合方案。

規格

0.25 g。

用法用量

本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。

如果有吞咽困難，可将片劑分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）。不得使用其他液體。将片劑丢入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散（約需10分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。

無需因下述情況不同調整給藥劑量：年齡、體重、性别、種族、腎功能、因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。

劑量調整：當患者出現不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，随後恢複每天250mg的劑量 (見不良反應)。

兒童中使用

目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

不良反應

最常見(發生率20%以上)的藥物不良反應( ADRs )為腹瀉和皮膚反應（包括皮疹、痤瘡、皮膚幹燥和瘙癢），一般見于服藥後的第一個月内，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的藥物不良反應(CTC标準3或4級)。因ADR停止治療的患者有約3%。

各身體系統發生的不良事件按發生頻率以降序排列（多見：]10％；常見：]1%且0.1%且0.01%且抑制CYP3A4的藥物

在健康志願者中将吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于藥物不良反應與劑量及暴露量相關，該升高可能有臨床意義。雖然未進行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克黴唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝。

[u]升高胃pH值的藥物

在健康志願者中進行臨床研究，表明與能明顯持續升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，這可能降低吉非替尼療效。

[u]利福平

在健康志願者中将吉非替尼與利福平（已知的強CYP3A4誘導劑）同時給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時降低83%。

理論上可能有相互作用的藥物

[u]其他CYP3A4誘導劑

誘導CYP3A4活性的物質可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或聖約翰草）合用可降低療效。

吉非替尼對其他藥物的作用

已證明的相互作用

[u]通過CYP2D6代謝的藥物

在一項臨床試驗中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35%，這被認為不具有臨床相關性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會升高後者的血藥濃度。

理論上可能有相互作用的藥物

[u]華法林

雖然迄今尚未進行正規的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應定期監測其凝血酶原時間或INR的改（見注意事項）。

[u]長春瑞濱

在II期臨床研究中，将本品與長春瑞濱同時服用，顯示本品可能會加劇長春瑞濱引起的中性白細胞減少作用。

藥物過量

對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，現在尚不知過量服用可能的症狀。在I期臨床試驗中，少量患者服用到每天1000mg的劑量，觀察到一些不良反應的發生頻率增加和嚴重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。對于藥物過量引起的不良反應應給予對症處理，特别是嚴重腹瀉應給予适當的治療。

臨床試驗

II期臨床研究

兩項大型的II期臨床研究評估了本品單藥治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。患者的WHO體力狀況評分為0-2，并且必須為既往化療失敗者：

＊ IDEAL 1(研究0016)，既往接受了1或2個化療方案，并且至少有一個包括鉑類治療（中位年齡為59.6歲；n=209）

＊ IDEAL 2(研究0039)，既往接受了2個或以上化療方案，該化療方案包括同時或先後接受了鉑類和多西紫杉醇的治療（中位年齡為61歲；n=216）

兩個研究設計相似，均為雙盲，平行組，多中心，評估了兩個吉非替尼口服劑量：250mg/天和500mg/天。患者被随機分配在這兩個劑量組。在IDEAL 1中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點為疾病相關症狀改善；在IDEAL 2中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關症狀改善率（每周以LCS進行測定）。

III期臨床研究

在一雙盲、安慰劑對照、平行分組的III期臨床研究中，将本品與安慰劑在既往接受過一個或兩個化療方案的晚期非小細胞肺癌患者中進行比較。主要觀察指标為總體生存，次要觀察指标包括到治療失敗時間、客觀緩解以及QoL。另一探索性目标為EGFR和其它相關生物标記物狀态，包括EGFR表達和EGFR突變狀況與療效的關系。

療效結果

II期臨床研究

對于IDEAL1和IDEAL2療效結果的總結見下表。不考慮WHO體力狀況評分（0，1或2）和既往接受的化療次數，兩個研究中得到的腫瘤客觀緩解率結果相似。大多數患者腫瘤客觀緩解發生于治療的第一個月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第四個月發生。

a 在IDEAL1試驗中，無論是250mg還是500mg，日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高（250mg為27.5％：9.6％，500mg為27.5％：11.1％）

+ 數據截止時仍在繼續

PFS無進展生存

III期臨床研究

在總體人群或在腺癌亞組患者中，本品未顯示出顯著延長生存期（總體人群中：HR 0.89，CI 0.77至1.02，p=0.09，本品中位生存期為5.6個月，安慰劑為5.1個月；腺癌亞組患者中： HR 0.84，CI 0.68至1.03，p=0.09，本品中位生存期為6.3個月，安慰劑為5.4 個月）。對于生活質量和症狀的改善，本品也未顯示出任何明顯受益。預先設定的亞組分析表明，本品與安慰劑相比，對東方人群患者以及從未吸煙患者的生存有統計學意義顯著延長（東方人群中：HR＝0.66，CI 0.48至0.91，p=0.01，本品中位生存期為9.5個月，安慰劑為5.5 個月；從未吸煙患者中：HR＝0.67，CI 0.49至0.92，p=0.01，本品中位生存期為8.9個月，安慰劑為6.1 個月）。

EGFR基因複制數目數據分析表明，本品與安慰劑相比，在療效方面，對于EGFR基因複制數目高的患者群的生存要長于EGFR基因複制數目低的患者群（交互作用p值＝0.0448）。本品對安慰劑的死亡風險比（HR），在EGFR基因複制數目高的患者群為0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而在EGFR基因複制數目低的患者群為1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。對于未檢測EGFR基因複制數目的患者群（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同預期的一樣，風險比與總研究人群的危險比相似。EGFR基因複制數目分析用熒光原位雜交（FISH）法進行測定，即采用LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探針來進行。如果患者的腫瘤有高的多體性（在≥40％的細胞中有≥4的複制）或基因擴增（存在密集的EGFR基因群并且每個細胞中的基因/染色體比值≥2，或在≥10% 所分析的細胞中，每個細胞有≥15的EGFR複制），即認為該患者的EGFR基因複制高。

EGFR蛋白質表達數據分析顯示以本品治療時，與安慰劑相比（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR陽性的腫瘤患者比EGFR陰性的患者有更好的生存結果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亞組分析均未達到統計學意義。對于未檢測EGFR表達狀況的患者群（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其同預期的一樣，風險比與總研究人群的危險比相似。EGFR表達狀态陽性的定義為至少有10%的細胞在着色中檢出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 試劑說明書中所列的區别标準則為1％。

EGFR基因突變數據分析表明EGFR突變的患者相對于沒有EGFR突變的患者，具有高的緩解率，趨向于女性、不吸煙者或具有腺癌組織的人群。然而，尚無充分的數據來進行有意義的生存評價。

安全性

本品的安全性情況在所有研究中是相似的，不良事件的發生率和嚴重程度呈劑量相關性（見不良反應）。

結論

臨床研究資料證明部分局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者以本品進行治療可達到持續的客觀緩解。在III期臨床研究中，在總體人群或在腺癌亞組患者中，本品未延長生存期。最有可能受益于本品的患者為東方人群患者，從未吸煙的患者，或者EGFR基因複制數目高的患者。EGFR基因複制數目低或EGFR表達陰性的患者不太可能從本品治療中獲得生存受益。

在中國進行的臨床研究

在中國的五個臨床研究基地中進行了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日在既往接受過化學治療的非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率。

共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250mg ，受試者的人口學和疾病特征情況見表2。其中在入選前曾接受過1個化療方案治療的受試者有75名（47.2％），2個及3個以上（含3個）化療方案治療的受試者分别為50名（31.4％）和34名（21.4％）。對于159名受試者（意向性治療人群集）進行了有效性分析。

表 3為療效總結。在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性（根據入組時基線特征進行分組，受試者的客觀緩解率情況見表4），類似的差異性同樣見于其他國際多中心臨床研究。盡管在某些亞組的受試者數不夠多，但吉非替尼對這些受試者的效果和預期的相一緻。

安全性

吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10％的受試者報告的不良事件為皮疹（44.0％）、皮膚瘙癢（15.7％）和腹瀉（11.3％）。所出現的不良事件嚴重程度及發生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一緻。

藥理毒理

藥理作用

吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。

吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

毒理學研究

非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心髒動作電位複極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市後監測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心髒有任何不良作用。

緻癌，緻畸和生殖毒性

在基因突變分析（細菌和體外哺乳動物細胞）和裂解試驗(體外哺乳動物細胞和體内大鼠微核試驗)中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。

在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍），可對雌鼠排卵産生影響，導緻黃體量下降。

在器官發生期給予可産生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在産生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。

當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝産物廣泛分泌入乳汁。

在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。

一個對大鼠為期2年的緻癌性研究，在最高劑量時（10mg/kg/日），在雄性和雌性大鼠中肝細胞腺瘤以及隻在雌性大鼠中腸系膜淋巴結血管肉瘤的發生率有輕微增高，但具有統計學意義的升高。在另一個對小鼠為期2年的緻癌性研究中也觀察到了肝細胞腺瘤，顯示了在劑量為50mg/kg/日時，雄性小鼠的發生率以及在最高劑量為90mg/kg/日時（自第22周開始由125mg/kg/日減低至此劑量），雌性和雄性小鼠的發生率均有輕微升高。其中雌性小鼠的結果具有統計學顯著性，雄性則無。尚不了解這些發現的臨床相關性。

藥代動力學

靜脈給藥後，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌症患者口服給藥後，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次出現2-8倍蓄積，經7-10劑給藥後達到穩态。達到穩态後，24小時間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍範圍之間。

吸收

本品口服給藥後，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給藥後的3到7小時。癌症患者的平均絕對生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。

分布

在穩态時吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織内分布廣泛。血漿蛋白結合率約為90%。吉非替尼與血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白結合。

代謝

體外研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。

體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（見藥物相互作用）。

在動物研究中吉非替尼未顯示酶誘導作用，在體外對其他的細胞色素P450酶也沒有明顯的抑制作用。

吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被确定：N—丙基嗎啉基團的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團類的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒别，其主要代謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它隻占劑量的14％。

在人血漿中有8種代謝物被完全鑒别，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對小鼠腫瘤細胞生長沒有抑制作用。因此被認為對吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。

體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的産生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用已在以CYP2D6狀态分型的健康志願者的臨床研究中被評價。在慢代謝者中未産生可測量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的範圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應與劑量和暴露相關，因此在缺乏活性CYP2D6的個體所達到的高平均暴露可能具有臨床相關性。

消除

吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過糞便排洩，少于4%通過腎髒以原型和代謝物的形式清除。

特殊人群

人群動力學

在癌症患者進行的以人群為基礎的數據分析中，未發現預期的穩态血藥谷濃度與患者年齡、體重、性别、種族或肌酐清除率之間有任何關系。

肝功能損害

在一項I期的開放性研究中，在肝硬化(根據Child-Pugh分級)引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼後，相比于健康對照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。這些患者均未患癌症，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反應與吉非替尼的劑量和暴露相關，故這一暴露水平的升高可能具有臨床相關性。

在一項有41名實體瘤患者（他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13名，由于肝轉移出現重度肝功能損害的有4名）參加的臨床研究中對吉非替尼進行了藥代動力學評價。研究表明，日服250mg 本品28天後，達到穩态的時間，總血漿清除率及穩态值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。四名由于肝轉移出現重度肝功能損害的患者其穩态值與肝功能正常組也相似。