简介
英文名：Valaciclovir Hydrochloride Tablets
汉语拼音：Yansuan Faxiluowei Pian
本品主要成分为盐酸伐昔洛韦,其化学名为L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1，6-二
氢- 9H -嘌呤-9-基）甲氧基]乙基酯盐酸盐。
分子式：C13H20N6O4·HCL
分子量：360.80
性状
本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。。
药理毒理
本品是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥,阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成
活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。
本品体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91%和30.13%。对水痘带状疱疹病毒也有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞的毒性很低。大鼠和小鼠灌胃给药的LD50分别4.4g/kg和1.51g/kg。由于本品在体内很快转化为阿昔洛韦，其代谢物在体内没有蓄积现象。在不同阶段的长期毒性试验中，本品与阿昔洛韦具有相同的安全性。
可抗艾滋病毒
英国研究人员发现,治疗疱疹的药物伐昔洛韦可降低艾滋病病毒感染者体内的病毒数量,具有控制艾滋病病毒传播的潜力。
据英国《新科学家》杂志网站报道,英国伦敦卫生和热带医学学院的研究人员在非洲国家布基纳法索进行的小规模试验表明,伐昔洛韦可使艾滋病病毒感染者血液中的艾滋病病毒数量降低70%,同时也可降低生殖道内艾滋病病毒数量。
研究人员征募了140名既感染艾滋病病毒又感染疱疹病毒的妇女,并在3个月内给其中一半人服用伐昔洛韦,给另一半人服用安慰剂。结果发现，服用伐昔洛韦的妇女每毫升血液中的艾滋病病毒数量从2.5万个降至8000个,而服用安慰剂的妇女血液中的艾滋病病毒数量不降反增。
研究人员还发现,与服用安慰剂者相比，服用伐昔洛韦的妇女生殖道内艾滋病病毒数量只有前者的一半。
药代动力学
伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服吸收迅速，并在体内很快地转化为阿昔洛韦，故其药理活性亦是阿昔洛韦的作用，因此有关的血浆浓度测定及相对生物利用度的测定均以阿昔洛韦为对照品。血中阿昔洛韦达峰时间为0.88～1.75小时。口服生物利用度为67±13%，是阿昔洛韦的3～5倍。本品进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。
本品在体内全部转化为阿昔洛韦，代谢物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占46%～59%，8-羟基-9-鸟嘌呤占25%～30%，9-羟基甲氧基鸟嘌呤占11%～12%。阿昔洛韦原形为单相消除，血消除半衰期（t1/2β）为2.86±0.39小时。
采用液相色谱分析的实验结果表明：口服600mg伐昔洛韦片的11例自愿受试者的经时血药浓度均高于口服600mg阿昔洛韦的经时血药浓度，通过3P87药代动力学程序对血药浓度经时数据进行处理，采用非室模型，以统计矩计算各受试者Auco→∞，发现伐昔洛韦药代动力学参数平均值为(22.33±5.26)μg·h-1·mL-1，而阿昔洛韦为(8.85±1.31)μg·h-1·mL-1；对两组参数配对检验结果表明：伐昔洛韦片口服吸收后的体内过程与阿昔洛韦有差异，其吸收速度快于阿昔洛韦，且相对生物利用度可达(364.9±67.8)%。
适应症
用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。本品可用于阿昔洛韦的所有适应症。
临床验证
将具典型病史和体征、病程在5d内的带状疱疹患者或病程在3d内的单纯疱疹患者(亦包括生殖器疱疹)列入试验，共223例，治疗组144例，其中带状疱疹110例，单纯疱疹34例；对照组79例，其中带状疱疹56例，单纯疱疹23例，年龄18～60岁，妊娠和哺乳期除外，严重肝肾功能不全、免疫功能低下或对阿昔洛韦过敏或不能耐受者除外，1周内未服或外用过抗病毒药。给药方案：治疗组每日口服伐昔洛韦600mg，分2次饭前服用，对照组每日服阿昔洛韦片1000mg，分5次服用。带状疱疹用药10d，单纯疱疹用药7d，均不配用其他药物。按病情评分标准分别在第3d、7d、10d记录皮疹(红斑、水疱、水疱簇数)、淋巴结肿大、发热及自觉症状(痛、痒)变化，以疗效指数，即：
进行疗效判断，分痊愈(疗效指数100%)、显效(疗效指数70%～99%)、进步(疗效指数30%～69%)和无效(病情评分加重或疗效指数0.05，两组间无显著性差异。对总疗效而言，虽然两者起效时间相一致，但伐昔洛韦的疗效明显优于阿昔洛韦组，经统计学处理T=2.305,P<0.05。其他的检查结果亦证明本品对尿常规、肝肾功能无影响，且由于具有水溶性好，口服生物利用度高的特点，故可减少用量(每日600mg)，缩短疗程，因此也减少了药物的不良反应[7]。
本实验中，带状疱疹组的伐昔洛韦用量每次300mg，每日服药2次，疗程10d，总用量6000mg/例；但有20例患者(20/110)用量<6000mg，最小用量仅为1800mg，疗程3d即告治愈。而阿昔洛韦每次200mg，每日5次，疗程10d，总用量10000mg/例，最小用量4800mg，疗程5d。在单纯疱疹组，伐昔洛韦每次300mg，每日2次，疗程7d，总用量4200mg/例，但有5例(5/34)用量<4200mg，其中4例用量为800mg，疗程3d即告治愈。而阿昔洛韦每次200mg，每日5次，疗程7d，总用量7000mg/例，最小用量3200mg，疗程4d。由此可见，伐昔洛韦治疗病毒性疱疹用药量较阿昔洛韦少，用药次数少，疗程亦较短。
总之，伐昔洛韦对带状疱疹和单纯疱疹疗效确切，治疗带状疱疹治愈率80%，有效率97.27%；治疗单纯疱疹治愈率91.17%，有效率97.05%，明显优于阿昔洛韦，且用量少，起效快，疗程短，用药3～10d即取得显著疗效，且无明显不良反应。因此认为伐昔洛韦片剂可以作为一种安全、有效的治疗病毒性疱疹新药用于临床。
联用减少神经痛
美国的研究人员报告，抗焦虑药加巴喷丁(gabapentin)和抗病毒药伐昔洛韦(valacyclovir)联用可减少急性带状疱疹后遗神经痛的危险。
得克萨斯大学的Brentjens博士和同事，应用加巴喷丁和伐昔洛韦联合治疗了30例年龄在50岁以上的带状疱疹患者，治疗在水疱或丘疹形成的72小时内进行。治疗剂量为加巴喷丁300mg/日，伐昔洛韦1.0g，3次/日，共7日。如果患者能够耐受加巴喷丁的初始剂量，则可以在第8天将其量增加到3次，以一周为单元增加剂量，到第29天时至最大剂量1200mg，3次/日，此后维持该剂量在28天以上。患者的疼痛评分按11点Likert评分法，基线至少为4分。主要研究终点为，疱疹疼痛终止时间或在12～24周时仍有疱疹疼痛。
结果显示，平均疼痛评分在第4周时从7.63降至2.12；第12周时降至0.96；第24周时降至0.21。在12周时最大疼痛评分是5，在第24周时为2；到12周时只有3例患者有中至重度的疼痛，第24周时没有患者有中至重度的疼痛。同样重要的是，3个月和6个月的带状疱疹后遗神经痛比既往报告的有显著下降。
在该项研究中，46%的患者在3个月时有进行性的后遗神经痛，16%的患者在6个月时有后遗神经痛，而既往报告，在3和6个月的后遗神经痛分别为65%和40%。加巴喷丁的不良反应包括嗜睡、眩晕、口干和恶心。但总的说来，加巴喷丁的耐受性好，如果降低其用量，则不良反应更少。
复发比较
比较伐昔洛韦每日抑制疗法和间歇疗法对预防生殖器疱疹复发的作用。
方法 65例复发性生殖器疱疹患者按不同复发频度分层后以半随机方式分配至间歇疗法组(A组)和每日抑制疗法组(B组)。A组34例,当疱疹复发时口服伐昔洛韦300mg,2次/d,连服6天;B组31例,口服伐昔洛韦300mg,1次/d,连服4个月。治疗后观察随访6个月。
结果 在4个月治疗期间以及其后6个月随访期间,B组每半年平均复发次数均显著低于A组(P均<0.001)。
结论 伐昔洛韦每日抑制疗法对预防和延迟生殖器疱疹复发具有显著作用,疗效明显优于间歇疗法。
生殖器疱疹是由单纯疱疹病毒2型或1型感染引起的一种反复发作的性传播疾病,对于频繁复发的患者,推荐长期服用较小剂量的鸟嘌呤核苷类似物抗病毒药物,如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦,即每日抑制疗法。目前有关抑制疗法的
报道还很少。我们从2000年3月～2001年12月用伐昔洛韦间歇疗法和抑制疗法治疗生殖器疱疹65例,结果报告如下。
1 病例与方法
1.1 病例选择
1.1.1 入选标准 复发性生殖器疱疹患者来自我科门诊。复发频度为每半年3次以上,或每两次复发间隔的时间小于2个月。
1.1.2 排除标准 入选前查肝肾功能和血尿常规,伴有肝肾功能异常、肾炎、肾病病史、妊娠期或哺乳期妇女以及既往对鸟嘌呤核苷类似物抗病毒药过敏者则不被纳入治疗。
1.1.3 临床资料 65例患者,男39例,女26例。年龄20～52岁,平均30.2岁。病程3～36个月,平均10.3个月。每部病例随访6个月,随访期间如有复发,全部用间歇疗法。治疗前A、B两组的每半年平均复发次数比较差异无明显著性半年复发约3～8次。为方便统计,病史不足半年者按既往复发间隔时间折算为复发频度,如每间隔1个月复发1次,则判为每半年复发6次,依次类推。由于部分患者不能承受抑制疗法的较高费用,因此我们采取半随机的方式分配患者,并根据复发频度对患者进行分层。见表1。
1.2 治疗方法 符合入选标准的患者65例,分为A、B两组。A组采用间歇疗法,只在疱疹复发出现皮肤粘膜损害时服药,每次服伐昔洛韦(明竹欣,四川明欣药业生产)300mg,2次/d,连服6天。B组采用抑制疗法,即每日服伐昔洛韦300mg,1次/d,连服4个月,在此期间如有复发,则于复发期改为300mg,2次/d,6天后仍改为300mg,1次/d。4个月治疗期结束后,全(t=0.4275,P>0.05),说明两组临床资料具有较强可比性。
1.3 疗效观察 在4个月治疗期间,以及此后6个月的随访期间,要求患者每月复诊1次,若有复发则随时复诊。记录每位患者的复发情况包括复发频度、复发间隔时间、复发时皮肤损害的严重程度、服药后的不良反应等。前4个月治疗期间,每隔2个月复查1次血尿常规和肝肾功能。
2 结果
2.1 治疗期间复发情况 见表1。在4个月治疗期间,A组有
2例患者失访,B组中途脱落1例。治疗后A组患者均有不同
程度复发,复发率97.1%,每半年平均复发次数与治疗前相比,差异无显著性(t=1.5993,P>0.1)。B组有6例复发,1例脱落,24例未复发,复发率19.35%,每半年平均复发次数与治疗前相比差异有高度显著性(t=14.0603,P<0.001)。A、B两组每半年平均复发次数比较,差异具有高度显著性(t=10.9315,P<0.001),B组明显低于A组。A、B两组的复发率经比较差异亦有显著性(χ2=43.00,P<0.005),B组低于A组。2.2 随访期间复发情况 见表1。在半年随访期间,A、B两组每半年平均复发次数比较差异有显著性(t=2.4123,0.01
<0.05),B组的平均复发次数明显低于A组。2.3 不良反应 3例有轻度消化道反应(A组2例,B组1例)。两组各有1例轻微头痛。B组1例患者服药1个月后发生肉眼血尿,B超示左肾有泥沙样结石,肝肾功能正常(有肾结石病史)。为了安全嘱患者停用伐昔洛韦,按脱落病例处理。所有患者肝肾功能、血尿常规治疗后均无明显改变。
3 讨论
生殖器疱疹频繁复发一直是困扰患者和临床医生的难题,本试验的目的是探讨伐昔洛韦抑制疗法对控制生殖器疱疹复发的作用。盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的L2缬氨酸酯,口服易被人体吸收,在体内99%以上的伐昔洛韦迅速水解出母体药阿昔洛韦而发挥抗病毒作用,虽然主要经肾脏排泄,但目前的临床研究尚未发现它对肾功能有任何影响。伐昔洛韦是治疗初发性生殖器疱疹安全有效的药物。伐昔洛韦每日抑制疗法治疗复发性生殖器疱疹近年来国外亦有少数报道[4],但目前国内尚未见有关报道。本试验结果显示,在服药期间和服药结束后的半年随访期间,抑制疗法控制疱疹复发远远优于间歇疗法。伐昔洛韦抑制疗法使体内的单纯疱疹病毒长期处于不复制或极低复制状态,逐渐减弱了病毒的活力,从而抑制、减轻或减少了发作。口服伐昔洛韦抑制疗法具有良好的耐受性,其副作用发生率低,且表现轻微。
用法用量
1.生殖器疱疹初治和免疫缺陷者皮肤粘膜，单纯疱疹：成人常用量一次2片，一日5次，共10日；或一次4片，一日3次，共5日；复发性感染一次2片，一日5次，共5日；复发性感染的慢性抑制疗法，一次2片，一日3次，共6个月，必要时剂量可加至一日5次，一次2片，共6～12个月；或遵医嘱。
2.带状疱疹：成人常用量一次8片，一日5次，共7～10日；或遵医嘱。
3.肾功能不全的成人患者应按下表调整剂量。2岁以下小儿剂量尚未确定；或遵医嘱。
肌酐清除率（ml/分钟）(ml/秒)剂量（片）给药间隔（小时）
生殖器疱疹
起始或间歇疗法
>10(0.17)2片4（一日5次）
0～10(0～0.17)2片12
慢性抑制疗法
>10(0.17)4片12
0～10(0～0.17)2片12
带状疱疹
>25(0.42)8片4（一日5次）
10～25(0.17～0.42)8片8
0～10(0～0.17)8片12
4.水痘：2岁以上儿童按体重一次20mg/kg，一日4次，共5日，出现症状立即开始治疗。40kg以上儿童和成人常用量为一次8片，一日4次，共5日；或遵医嘱。
不良反应
偶有头晕、头痛、关节痛、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长程给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱。
禁忌症
对本品及阿昔洛韦过敏者禁用。
注意事项
1.对更昔洛韦过敏者也可能对本品过敏。
2.脱水或已有肝、肾功能不全者慎用。肾功能不全者在接受本品治疗时,需根据肌
酐清除率来校正剂量。
3.严重免疫功能缺陷者长期或多次应用本品治疗后可能引起单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对本品耐药。如单纯疱疹患者应用本品后皮损不见改善者应测试单纯疱疹病毒对本品的敏感性。
4.随访检查：由于生殖器疱疹患者大多易患子宫颈癌，因此患者至少应一年检查一次，以早期发现。
5.一旦疱疹症状与体征出现，应尽早给药。
6.服药期间应给予患者充分的水，防止阿昔洛韦在肾小管内沉淀。
7.一次血液透析可使阿昔洛韦的血药浓度减低60%，因此血液透析后应补给一次剂量。
8.生殖器复发性疱疹感染以间歇短程疗法给药有效。由于动物实验曾发现本品对生育的影响及致突变作用，因此口服剂量与疗程不应超过推荐标准。生殖器复发性疱疹的长程疗法也不应超过6个月。
9.本品对单纯疱疹病毒的潜伏感染和复发无明显效果，不能根除病毒。
用药禁忌
阿昔洛韦能通过胎盘，孕妇用药需权衡利弊。
阿昔洛韦在乳汁中的浓度为血药浓度的0.6～4.1倍，哺乳期妇女应慎用。
儿童用药
儿童用药的安全性和有效性尚未确定。
药物相互作用
1.与齐多夫定（Zidovudine）合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。
2.与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌,合用丙磺舒可使阿昔洛韦的排泄减慢,半衰期延长,体内药物蓄积。
药理毒理
本品是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为
阿昔洛韦所发挥，阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核昔竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟昔三磷酸酷，作为病毒复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作甩。本品体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91和 30.13%0对水痘带状疱疹病毒也有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞的毒性很低。大鼠和小鼠灌胃给药的LD50分别为4.4g/kg和1.51 g/kg o由于本品在体内很快转化为阿昔洛韦，其代谢物在体内没有蓄积现象。在不同阶段的长期毒性试验中，本品与阿昔洛韦具有相同的安全性。
药代动力学
本品口服后迅速吸收转化为阿昔洛韦，血中阿昔洛韦达峰时间为0.88～1.75小时。口服生物利用度为67士13％，是阿昔洛韦的3～5倍。本品进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。本品在体内全部转化为阿昔洛韦，代谢物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占46%～59%，8-羟基一9一鸟嘌呤占25%～30%, 9-羟基甲氧基鸟嘌呤占11%～12%.阿昔洛韦原形为单相消除，血消除半衰期(t1/2β）为2.86士0.39小时。
老年用药
由于生理性肾功能的衰退，本品剂量与用药间期需调整。
