主要组织相容性复合体:紧密连锁的基因群-中文百科频道

发现史

主要组织相容性基因复合体最早在近交系小鼠（inbred mice strains）中发现，克拉伦斯·库克·利特尔在做肿瘤组织移植实验时发现不同小鼠个体间会有排异反应。乔治·斯内尔将移植时引起排异的抗原命名为组织相容性抗原，并指出了H-2复合体就是小鼠的主要组织相容性复合体，这是最早发现的MHC基因座。因其贡献，斯内尔获得了1980年的诺贝尔生理学或医学奖。

分类

根据基因的位置和功能，主要组织相容性复合体分为三类，分别为MHC class I,MHC class II,MHC class III.

MHC class I（MHC I）：位于一般细胞表面上，可以提供一般细胞内的一些状况，比如该细胞遭受病毒感染，则将病毒外膜碎片之氨基酸链（peptide）透过MHC提示在细胞外侧，可以供杀手CD8+ T细胞等辨识，以进行扑杀。

MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：大多位于抗原呈递细胞（APC)上，如巨噬细胞等。这类提供则是细胞外部的情况，像是组织中有细菌侵入，则巨噬细胞进行吞食后，把细菌碎片利用MHC提示给辅助T细胞，启动免疫反应。

MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF），热休克蛋白70（HSP70)和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)。

研究简介

主要组织相容性复合体是早期从组织器官移植实验中发现的，也是当今免疫遗传学的主要内容。在人群或同种动物不同个体间进行皮肤移植时出现的排斥反应，具有记忆性、特异性和可转移性等免疫反应的基本特征，故从20世纪40年代起就确认移植排斥反应是一种典型的免疫现象。引起排斥反应的抗原称移植抗原(transplantation antigen)或组织相容性抗原(histocompatibility antigen)。此等抗原存在于细胞表面，无器官特异性，不同个体间其抗原特异性互不相同，但同卵双生及纯系动物不同个体之间，其抗原特异性完全一致。

组织相容性抗原包括多种复杂的抗原系统。凡能引起快而强的排斥反应者称为主要组织相容性抗原系统，引起慢而弱的排斥反应者称为次要组织相容性抗原系统。若供者、受者双方的多个次要组织相容性抗原不匹配，同样会迅速发生明显的排斥反应。现已证明，MHC不仅控制着同种移植排斥反应，更重要的是与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生均密切相关。因此，MHC的完整概念是指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。

关于MHC的发现、基因组成和功能的了解，多基于小鼠实验。因此，从20世纪30年代起已确定小鼠的MHC位于第17号染色体上，称为H2复合体。H2复合体由K区、I区、S区和D区组成，其中I区又分为IA和IE两个亚区，其基因编码产物称为I区相关抗原(I region associated antigen，Ia)。

MHC基因

关于MHC的发现、基因组成和功能的了解，多基于小鼠实验。因此，从20世纪30年代起已确定小鼠的MHC位于第17号染色体上，称为H2复合体。H2复合体由K区、I区、S区和D区组成，其中I区又分为IA和IE两个亚区，其基因编码产物称为I区相关抗原（Iregionassociatedantigen; IaantigenI）。

1958年Dausset等发现，多次接受输血的患者、多产妇和用同种白细胞免疫的志愿者血清中，存在不同特异性的白细胞抗体，用这些抗体鉴定出许多不同特异性的白细胞抗原，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。通过家系和人群遗传分析发现，人类MHC位于第6号染色体上，称为HLA复合体。

各种脊椎动物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恒河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和鸡的MHC分别称为RhLA、ChLA、DLA、RLA、GpLA、AgBⅠ（H-1Ⅰ）和B。

1980年诺贝尔生理学或医学奖颁给了巴努·贝纳塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉罗格·D·斯奈尔（George D.Snell）和让·多塞（Jean Dausset，三人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础。贝纳塞拉夫是美国医学家和免疫学家, 在研究器官移植排斥现象时, 发现了MHC（主要组织相容性复合体）中的免疫应答基因（Ir）, 指出免疫现象由此基因所控制, 将免疫学在遗传学的基础上推向了高潮。

斯奈尔是美国免疫学家, 他通过对小鼠的组织移植实验提出: 不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的, 即组织相容性抗原（也称H抗原）, 由H基因控制。这种基因存在于某一染色体的有限区域, 这一区域被称为主要组织相容性复合体（MHC）。多塞是法国免疫学家, 他发现了人类白细胞抗原（HLA）和决定这些抗原的基因HLA基因, 即相当于小鼠的H基因; 还证实人类和其他许多动物都具有MHC。MHC结构十分复杂，其多样性由多基因性和多态性两方面构成。

MHC基因结构特点

多基因性

多基因性指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。

多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，其编码产物具有相同或相似的功能。

例如：小鼠H-2：17号染色体：6号染色体短臂（6P21.31），全长3600-4000kb，224个基因座位（128个功

能基因，96个假基因）。

多态性

多态性：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。

HLA的遗传特点:高度多态性；单体型遗传；连锁不平衡。

1）复等位基因

位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达千万之多。

复等位基因和共显性导致了HLA的多态性。

2）共显性表达

一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。

共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性。

MHC多态性的意义：

1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种群的生存与延续。

（HLA产物的多态性主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同）

2.不利于器官移植中供体的选择。

择偶影响

MHC不仅可以使身体识别外来入侵者，人体通过身体的汗液、体味、唾液渗出的MHC，还在爱情中产生一定的作用。研究发现，情侣间的MHC，差异越大，相互的爱意越浓。

对于人类和动物来说，选择与自身拥有的MHC基因不同的配偶是很有意义的，这将使后代拥有更为多样的免疫基因，从而对疾病更具抵抗力。2013年3月，德国蒂宾根大学的免疫学系和蛋白质组研究中心的研究人员和萨兰大学的科学家进行合作，成功找到了MHC基因的气味信息。MHC基因决定了细胞的表面向免疫系统杀伤细胞呈现出何种MHC缩氨酸。MHC缩氨酸同时也发散着含有MHC基因信息的气味。通过实验，科学家们发现了一些能够识别和区分多种MHC缩氨酸的特殊细胞。通过对小白鼠进行实验，研究人员发现MHC缩氨酸能够在尿液中自然产生，而这些MHC缩氨酸能够让小白鼠识别出大多数其他同类的基因。然而，到目前为止，研究人员还尚未在人类的尿液，汗液或者唾液里侦测到MHC缩氨酸。

生理意义

1、MHC抗原最初是作为移植抗原而被发现的，是引起移植排斥的主要抗原系统。这种抗原不合，即可引起受体的免疫应答，排斥移植的供体组织。70年代后证明MHC分子还具有重要的免疫生理功能。

MHC分子在免疫应答过程中参与抗原识别。70年代R.M.津克纳泽尔等在小鼠实验中发现杀伤 T细胞在杀伤感染病毒的靶细胞时，只能杀伤同系感染靶细胞，而对不同系的感染靶细胞则无杀伤作用，称这种现象为遗传限制性。随后证明杀伤T细胞与靶细胞的MHC必需一致才有杀伤作用，因此又称此现象为MHC限制性。

2、人们还发现外周血B细胞和单核细胞等非T细胞在体外能诱导某些自身反应性T细胞发生增殖反应，称这种现象为自身混合淋巴细胞反应(AMLR)，并证明这是由非T细胞上MHCⅡ类抗原引起的。这种自身反应性T细胞在体内可能具有增强或抑制免疫功能的作用，借以维持机体的免疫稳定性，因此MHC分子也参与免疫调节作用。

3、研究证明，MHC分子对T细胞在胸腺内的分化成熟过程也起重要作用。体外研究发现:去除胸腺中MHCⅡ类抗原阳性的基质细胞，则T4T细胞的发育受阻，在胸腺培养细胞中加入抗MHCⅡ类抗原的单克隆抗体，也能阻止T4 T细胞的发育。目前认为MHC分子在T细胞自身耐受的形成和T细胞库的产生中都起着重要作用。

4、现已证明，MHC不仅控制着同种移植排斥反应，更重要的是与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生均密切相关。因此，MHC的完整概念是指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。

HLA研究

研究发现许多疾病与某些HLA等位基因或HLA单倍型确实呈现明显的相关性。HLA复合体位于第6号染色体短臂上大约4000kb范围内，由一群密切连锁的基因组成。HLA复合体是迄今已知的人体最复杂的基因体系。从着丝点一侧起依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因和Ⅰ类基因区域所在。

Ⅰ类基因区包括HLA-A、B、C位点的等位基因，编码HLA-A抗原、B抗原和C抗原等经典的Ⅰ类抗原（分子）。近年来相继发现大量与Ⅰ类基因结构相似的基因，已被正式命名的有HLA-E、F、G、H、J、K、L。其中HLA-E、F、G基因可编码非多态性的Ⅰ类样抗原（或非经典Ⅰ类抗原），但它们的确切功能尚未清楚。HLA-H、J、K、L则属于假基因。Ⅱ类基因区十分复杂，主要包括HLA-DP、DQ、DR三个亚区和新近确定的DN、DO、DM等3个亚区。该区的基因是以它们所编码的肽链（α、β）直接命名，如DRA、DRB1、DRB2等。已知该区至少存在7个编码α链和16个编码β链的基因，其中有的基因有表达功能，有的功能不明，有的属于假基因。

现在证明，在Ⅱ类基因区内存在与内源性抗原处理和递呈相关的基因，即LMP和TAP。LMP又称蛋白酶体相关基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7两个基因组成，其编码产物LMP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease）与内源性抗原的处理有关。TAP为多肽转运体基因，包括TAP1和TAP2两个基因，其编码产物TAP(transporter of antigenic peptides）与抗原肽的转运有关。HLA复合体Ⅰ类和Ⅱ类区基因名称见表5.1。

Ⅲ类基因区内已定位的至少有36个基因，其中与免疫系统有关的基因有C4B、C4A、C2、Bf、肿瘤坏死因子（TNFA、TNFB）和热休克蛋白70(HSP70），分别编码C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B两侧，还有与免疫系统无明显关系的CYP21B和CYP21A两个基因，编码21-羟化酶。大多数Ⅲ类基因产物合成后分泌到体液中去。具体内容见有关章节。HSP70主要在胞浆内，与其他蛋白质肽链的折叠、转位有关，亦可见于MΦ细胞和B细胞的内体（endosome）和膜表面，其作用为阻止内体中抗原的降解，并使之与Ⅱ类分子联合。