不良反應
不良反應發生率低，約3%～5%。
1．有皮疹和藥物熱、靜脈炎、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等。
2．堿性磷酸酶或血清氨基轉移酶輕度升高、暫時性血尿素氮和肌酐升高等。
3．白細胞減少、酸性粒細胞增多或血小闆減少少見。
4．偶見頭痛、麻木、呼吸困難和面部潮紅。
5．極少數病人可發生粘膜念珠菌病。
禁忌對頭孢菌素過敏者及有青黴素過敏性休克或即刻反應史者禁用本品。
藥物相互作用
1．與慶大黴素或妥布黴素合用對銅綠假單胞菌均有協同作用；與阿米卡星合用對大腸杆菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌有協同作用。
2．與氨基糖苷類抗生素聯合應用時，用藥期間應随訪腎功能。
3．大劑量頭孢噻肟與強利尿藥聯合應用時，應注意腎功能變化。
4．頭孢噻肟可用氯化鈉注射液或葡萄糖液稀釋，但不能與碳酸氫鈉液混合。
5．與阿洛西林或美洛西林等合用，可使本品的總清除率降低，如兩者合用需适當減低劑量。
藥物過量本品無特效拮抗藥，藥物過量時主要給予對症治療和大量飲水及補液等。
藥理毒理
頭孢噻肟為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，對大腸埃希菌、奇異變形杆菌、克雷伯菌屬和沙門菌屬等腸杆菌科細菌等革蘭陰性菌有強大活性。對普通變形杆菌和枸橼酸杆菌屬亦有良好作用。陰溝腸杆菌、産氣腸杆菌對本品比較耐藥。本品對銅綠假單胞菌和産堿杆菌無抗菌活性。頭孢噻肟對流感杆菌、淋病奈瑟菌（包括産β内酰胺酶株）、腦膜炎奈瑟菌和卡他莫拉菌等均有強大作用。本品對金黃色葡萄球菌的抗菌活性較差，對溶血性鍊球菌、肺炎鍊球菌等革蘭陽性球菌的活性強，腸球菌屬對本品耐藥。
藥代動力學
肌内注射本品0.5g或1.0g後，0.5小時達血藥峰濃度(Cmax)，分别為12mg/L和25mg/L，8小時後血中仍可測出有效濃度。于5分鐘内靜脈注射本品1g或2g，即刻血藥峰濃度分别為102mg/L和215mg/L，4小時後2g組尚可測得3.3mg/L。30分鐘内靜脈滴注1g後的即刻血藥濃度為41mg/L，4小時的血藥濃度為1.5mg/L。頭孢噻肟廣泛分布于全身各種組織和體液中。正常腦脊液中的藥物濃度很低；腦膜炎患者應用本品後，腦脊液中可達有效濃度。支氣管分泌物、中耳溢液、胸腔積液、膿胸膿液、腹水、膽囊壁、膽汁、骨組織中亦均可達有效濃度。
本品可透過血-胎盤屏障進入胎兒血循環，少量亦可進入乳汁。白内障病人靜脈注射2g後，前房液中藥物濃度為0.3～2.3mg/L。蛋白結合率30%～50%。1/3～1/2的藥物在體内代謝成為去乙酰頭孢噻肟（抗菌活性為頭孢噻肟的1/10）和其他無活性的代謝物。本品血消除半衰期(t1/2?)為1.5小時，老年人的t1/2?（2～2.5小時）較年輕人為長，腎功能不全者t1/2?可延長為14.6小時。約80%（74%～88%）的給藥量經腎排洩，其中約50%～60%為原形藥，10%～20%為去乙酰頭孢噻肟，頭孢噻肟經膽汁排洩的量甚少，約為給藥量的0.01%～0.1%。丙磺舒可使頭孢噻肟的腎清除減少5%，t1/2?延長45%。血液透析能将62.3%的藥物自體内清除。腹膜透析對藥物的清除量很少。
注意事項
1．交叉過敏反應：對一種頭孢菌素或頭黴素過敏者對其他頭孢菌素類或頭黴素也可能過敏。對青黴素或青黴胺過敏者對其他頭孢菌素類或頭黴素也可能過敏。
2．對診斷的幹擾：應用本品的病人抗球蛋白(Coombs)試驗可出現陽性；孕婦産前應用本品，此反應可出現于新生兒。用硫酸銅法測定尿糖可呈假陽性。血清堿性磷酸酶、血尿素氮、丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶或血清乳酸脫氫酶值可增高。
3．頭孢噻肟鈉1.05g約相當于1g頭孢噻肟，每1g頭孢噻肟鈉含鈉量約為2.2mmol(51mg)。1g頭孢噻肟溶于14ml滅菌注射用水形成等滲溶液。
4．配制肌内注射液時，0.5g、1.0g或2.0g的頭孢噻肟分别加入2ml、3ml或5ml滅菌注射用水。供靜脈注射的溶液，加至少10～20ml滅菌注射用水于上述不同量的頭孢噻肟内，于5～10分鐘内徐緩注入。靜脈滴注時，将靜脈注射液再用适當溶劑稀釋至100～500ml。肌内注射劑量超過2g時，應分不同部位注射。
5．腎功能減退者應在減少劑量情況下慎用；有胃腸道疾病或腎功能減退者慎用。
6．本品與氨基糖苷類不可同瓶滴注。
作用與用途
本品為第三代半合成頭孢菌素，抗菌譜比頭孢呋肟更廣，對革蘭陰性菌的作用更強，抗菌譜包括嗜血性流感杆菌、大腸杆菌、沙門杆菌克雷白産氣杆菌屬及奇異變形杆菌、奈瑟菌屬、葡萄球菌、肺炎球菌、鍊球菌等。臨床上主要用于各種敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、膽道、腦膜炎、淋病、泌尿系統感染、敗血症等。
劑量與用法
肌注或靜注，成人，中等度感染，1g/次，1次/12小時；嚴重感染8g～12g/日，分3～4次；兒童每日100mg～150mg/kg，分2～4次；新生兒每日50mg/kg，分2～4次。本品亦可供靜滴，宜用1g～2g溶于生理鹽水或葡萄糖注射液中稀釋，在20～60分鐘内滴注完畢。
副作用
1、對青黴素有時有交叉變态反應，對青黴素過敏者、孕婦(尤其3個月以内的孕婦)應慎用。
2、對嚴重腎功能損害者，劑量應相應減小，不能合用強利尿劑。
3、有時患者有皮疹、頭暈、耳鳴、發熱、腹瀉、嘔吐、全身不适等症狀。
4、肌注部位有疼痛感。
5、個别患者有嗜酸性粒細胞增多，白細胞減少。SGOT和SGPT升高。
注射液
本品主要成分為頭孢噻肟鈉，其化學名為(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。分子式：C16H16N5NaO7S2，分子量：477.45
藥理毒理
頭孢噻肟為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，對大腸埃希菌、奇異變形杆菌、克雷伯菌屬和沙門菌屬等腸杆菌科細菌等革蘭陰性菌有強大活性。對普通變形杆菌和枸橼酸杆菌屬亦有良好作用。陰溝腸杆菌、産氣腸杆菌對本品比較耐藥。本品對銅綠假單胞菌和産堿杆菌無抗菌活性。頭孢噻肟對流感杆菌、淋病奈瑟菌（包括産β内酰胺酶株）、腦膜炎奈瑟菌和卡他莫拉菌等均有強大作用。本品對金黃色葡萄球菌的抗菌活性較差，對溶血性鍊球菌、肺炎鍊球菌等革蘭陽性球菌的活性強，腸球菌屬對本品耐藥。
藥代動力學
肌内注射本品0.5g或1.0g後，0.5小時達血藥峰濃度(Cmax)，分别為12mg/L和25mg/L，8小時後血中仍可測出有效濃度。于5分鐘内靜脈注射本品1g或2g，即刻血藥峰濃度分别為102mg/L和215mg/L，4小時後2g組尚可測得3.3mg/L。30分鐘内靜脈滴注1g後的即刻血藥濃度為41mg/L，4小時的血藥濃度為1.5mg/L。頭孢噻肟廣泛分布于全身各種組織和體液中。正常腦脊液中的藥物濃度很低；腦膜炎患者應用本品後，腦脊液中可達有效濃度。支氣管分泌物、中耳溢液、胸腔積液、膿胸膿液、腹水、膽囊壁、膽汁、骨組織中亦均可達有效濃度。
本品可透過血-胎盤屏障進入胎兒血循環，少量亦可進入乳汁。白内障病人靜脈注射2g後，前房液中藥物濃度為0.3～2.3mg/L。蛋白結合率30%～50%。1/3～1/2的藥物在體内代謝成為去乙酰頭孢噻肟（抗菌活性為頭孢噻肟的1/10）和其他無活性的代謝物。本品血消除半衰期(t1/2?)為1.5小時，老年人的t1/2?（2～2.5小時）較年輕人為長，腎功能不全者t1/2?可延長為14.6小時。約80%（74%～88%）的給藥量經腎排洩，其中約50%～60%為原形藥，10%～20%為去乙酰頭孢噻肟，頭孢噻肟經膽汁排洩的量甚少，約為給藥量的0.01%～0.1%。丙磺舒可使頭孢噻肟的腎清除減少5%，t1/2?延長45%。血液透析能将62.3%的藥物自體内清除。腹膜透析對藥物的清除量很少。
适應症
适用于敏感細菌所緻的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血症、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關節感染等。頭孢噻肟可以作為小兒腦膜炎的選用藥物。
用法和用量
成人一日2～6g，分2～3次靜脈注射或靜脈滴注；嚴重感染者每6～8小時2～3g，一日最高劑量不超過12g。治療無并發症的肺炎鍊球菌肺炎或急性尿路感染，每12小時1g。新生兒日齡小于等于7日者每12小時50mg/kg，出生大于7日者，每8小時50mg/kg。治療腦膜炎患者劑量可增至每6小時75mg/kg，均以靜脈給藥。嚴重腎功能減退病人應用本品時須适當減量。血清肌酐值超過424μmol/L(4.8mg)或肌酐清除率低于20ml/分時，本品的維持量應減半；血清肌酐超過751μmol/L(8.5mg)時，維持量
不良反應
不良反應發生率低，約3%～5%。
1．有皮疹和藥物熱、靜脈炎、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等。
2．堿性磷酸酶或血清氨基轉移酶輕度升高、暫時性血尿素氮和肌酐升高等。
3．白細胞減少、酸性粒細胞增多或血小闆減少少見。
4．偶見頭痛、麻木、呼吸困難和面部潮紅。
5．極少數病人可發生粘膜念珠菌病。
禁忌對頭孢菌素過敏者及有青黴素過敏性休克或即刻反應史者禁用本品。
注意事項
1．交叉過敏反應：對一種頭孢菌素或頭黴素過敏者對其他頭孢菌素類或頭黴素也可能過敏。對青黴素或青黴胺過敏者也可能對本品過敏。
2．對診斷的幹擾：應用本品的病人抗球蛋白(Coombs)試驗可出現陽性；孕婦産前應用本品，此反應可出現于新生兒。用硫酸銅法測定尿糖可呈假陽性。血清堿性磷酸酶、血尿素氮、丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶或血清乳酸脫氫酶值可增高。
3．頭孢噻肟鈉1.05g約相當于1g頭孢噻肟，每1g頭孢噻肟鈉含鈉量約為2.2mmol(51mg)。1g頭孢噻肟溶于14ml滅菌注射用水形成等滲溶液。
4．配制肌内注射液時，0.5g、1.0g或2.0g的頭孢噻肟分别加入2ml、3ml或5ml滅菌注射用水。供靜脈注射的溶液，加至少10～20ml滅菌注射用水于上述不同量的頭孢噻肟内，于5～10分鐘内徐緩注入。靜脈滴注時，将靜脈注射液再用适當溶劑稀釋至100～500ml。肌内注射劑量超過2g時，應分不同部位注射。
5．腎功能減退者應在減少劑量情況下慎用；有胃腸道疾病或腎功能減退者慎用。
6．本品與氨基糖苷類不可同瓶滴注。
妊娠期用藥
本品可經乳汁排出，哺乳期婦女應用本品時雖無發生問題的報告，但應用本品時宜暫停哺乳。本品可透過血胎盤屏障進入胎兒血循環，孕婦應限用于有确切适應證的患者。
兒童用藥
嬰幼兒不宜作肌内注射。
老年患者用藥
老年患者用藥根據腎功能适當減量。
藥物相互作用
1．與慶大黴素或妥布黴素合用對銅綠假單胞菌均有協同作用；與阿米卡星合用對大腸杆菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌有協同作用。
2．與氨基糖苷類抗生素聯合應用時，用藥期間應随訪腎功能。
3．大劑量頭孢噻肟與強利尿藥聯合應用時，應注意腎功能變化。
4．頭孢噻肟可用氯化鈉注射液或葡萄糖液稀釋，但不能與碳酸氫鈉液混合。
5．與阿洛西林或美洛西林等合用，可使本品的總清除率降低，如兩者合用需适當減低劑量。
藥物過量本品無特效拮抗藥，藥物過量時主要給予對症治療和大量飲水及補液等。
藥物副反應案例
病曆摘要
患兒，女，5歲。因發熱、咽痛1天就診。既往體健，無“哮喘”病史，無藥物及食物過敏史。入院查體：T37.8℃，R28次/min，P106次/min，W17kg。精神可，咽充血，雙側扁桃體Ⅱ度腫大,呼吸平穩,兩肺呼吸音清,無幹、濕啰音，心律齊，心音有力，肝脾不大。入院診斷為“急性扁桃體炎”。給予頭孢噻肟鈉（華北制藥股份有限公司生産，皮試陰性）1.5g加入10％葡萄糖注射液150ml靜滴，速度為每分鐘15滴。約20min後患兒突然出現嗆咳、氣喘、呼吸急促，繼而出現煩躁不安、顔面發绀、張口呼吸、鼻煽；兩肺滿布細小哮鳴音及中、小水泡音，心率192次/min，心音低鈍。考慮為頭孢噻肟鈉引起的過敏反應。立即停止靜滴該藥，并予以半卧位，給氧，靜滴地塞米松，肌注非那根等抗過敏治療及靜滴氨茶堿、靜推速尿等對症治療。約15min後患兒氣喘、咳嗽緩解，漸安靜，面色轉紅潤。約30min後，雙肺哮鳴音及濕啰音完全消失，心率降至110次/min，其他症狀均緩解。
專家讨論
本例為頭孢噻肟鈉皮試陰性的情況下，靜滴該藥時出現的過敏性哮喘和急性肺水腫。予以停藥及抗過敏治療後症狀迅速緩解。故考慮為頭孢噻肟鈉引起的過敏反應是成立的。頭孢噻肟鈉為第三代頭孢菌素，具有抗菌譜廣、毒副作用小等特點。頭孢噻肟鈉的副作用主要有：（1）皮疹、藥物熱、惡心、嘔吐等症狀。（2）偶緻溶血性貧血，白細胞、中性粒細胞、血小闆減少，嗜酸粒細胞增多。（3）偶緻血尿素氮升高和間質性腎炎。（4）暫時性血清氨基酸轉移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、膽紅素輕度升高。（5）偶有頭痛、麻木、靜脈炎。長期用藥緻VitK和VitB缺乏也有報道［1～3］。但緻嚴重支氣管哮喘和急性肺水腫的表現尚未見報道。
藥物相關研究
單次靜滴注射用頭孢噻肟鈉注射液人體耐受性試驗
注射用頭孢噻肟鈉抗菌複合藥物是一類化學新藥.頭孢噻肟鈉屬第三代半合成頭孢菌素類，其抗菌譜廣，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、需氧菌和某些厭氧菌均有較好的抗菌活性，特别對革蘭陰性菌的殺滅作用更強。随着頭孢噻肟在臨床的廣泛使用，許多臨床病原菌對頭孢噻肟産生耐藥性而導緻臨床治療方案的失敗。這些治療的失敗通常是由細菌産生的β内酰胺酶造成的.細菌産生的β内酰胺酶導緻頭孢噻肟結構中β内酰胺環被水解破壞.針對臨床中耐藥菌株日漸增加的情況，臨床上采用不可逆的競争性β内酰胺酶抑制劑作用于β内酰胺酶的活性部位，使其失活.舒巴坦為半合成β内酰胺酶抑制劑,與頭孢噻肟合用時出現協同作用，可以增強頭孢噻肟對革蘭陰性杆菌的體外抗菌活性，使對頭孢噻肟耐藥的細菌的最低抑菌濃度下降到敏感範圍之内。體内抗菌試驗也表明,注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的抗菌活性對産酶的金葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染小鼠的作用,明顯優于單組分頭孢噻肟鈉。
經國家藥品監督管理局的批準(臨床研究批件号：2005L00727)，我們對靜滴注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉進行耐受性臨床試驗，旨在了解中國人對該藥的耐受性和安全性，為确定II期臨床試驗的安全給藥範圍提供參考依據。
材料和方法
藥品注射用頭孢噻肟鈉(2∶1)，規格為1.5g/瓶，批号為040615.由湘北威爾曼制藥有限公司提供.
給藥途徑藥物用生理鹽水100mL稀釋後，在0.5h内靜脈滴注。
受試者選擇标準入選标準：受試者接受全面體檢，測量身高、體質量、脈搏、呼吸頻率、血壓、心電圖、胸透、血常規、肝功能、腎功能、電解質、尿常規等實驗室檢查，選擇年齡30～39歲，體質指數(BMI)在19～24以内的體檢結果正常、依從性好的志願者.按照赫爾辛基宣言和GCP指導原則,試驗前,受試者需獲得關于研究的性質、目的、受益和風險的相關信息資料,并自願簽署書面知情同意書,允許其中途退出試驗.試驗前試驗方案需獲得倫理委員會審查通過.淘汰标準:既往患有重病;有藥物或食物過敏史;3mo内用過已知對某髒器有損害的藥物或目前正在使用藥物者;濫用藥物;4mo内參加過藥物試驗;嗜酒、吸煙;妊娠或月經期、哺乳期婦女;在篩選中,實驗室資料和全面體檢發現存在有臨床意義的異常者。
試驗設計
劑量設置頭孢噻肟鈉對成人輕、中度感染的每日常用劑量為2～6g，舒巴坦鈉的每日最大推薦劑量為4g.根據本複方制劑有關臨床前研究資料及所含兩種藥物臨床常用劑量資料，設計注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉低劑量為3.0g（頭孢噻肟鈉2g和舒巴坦鈉1g），中劑量為4.5g（頭孢噻肟鈉3g和舒巴坦鈉1.5g）；高劑量為6.0g（頭孢噻肟鈉4g和舒巴坦鈉2g）.采用随機化設計方法,将入選30名受試者分配至低中高劑量組,每組10名,男女各半.隻有當充分審核低劑量組的安全性和耐受性資料後,才可開始下一組劑量的給藥.每位受試者隻接受一次試驗.每個劑量組要在前一劑量組試驗結束後至少48h後才能進行試驗.如果沒有出現明顯的不可耐受的臨床不良反應或有臨床意義的實驗室檢查異常,耐受性試驗将持續進行.如果出現以上任何情況,需迅速給予治療,并停止進一步增加劑量試驗時,即迅速通過電話将不良事件報告國家藥品臨床研究基地和倫理委員會、國家藥品監督管理局ADR監察中心及申辦單位。
觀察指标全部受試者均在臨床藥理基地Ⅰ期試驗病房住院觀察,統一膳食、定時監測.給藥前受試者将進行全面體檢,包括測量體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓、心肺檢查等;給藥後密切觀察受試者神經、呼吸、泌尿、消化等系統的體征和主訴症.給藥前1d及給藥結束後第1日和第3日受試者将接受血常規檢查、血生化檢查(包括GPT，GOT，ALP，γGT，LDH，Cr，BUN，總膽素、尿酸、血糖、甘油三酯等)、尿常規檢查、糞常規檢查和肝、腎功能，心電圖檢查.整個試驗過程中記錄不良事件。
追蹤随訪如果發現有臨床意義的異常表現或實驗室檢查結果,給藥7d後,要随訪複查異常項目是否恢複正常.
統計學處理：将受試病例資料經核對無誤後錄入計算機,建立數據庫.數據用x±s表示，用SPSS10.0軟件處理數據，對各劑量組入選者各項臨床指标和實驗室指标給藥前、給藥前後差值及給藥後的組間差異等分别進行方差分析，P6g/kg;靜脈注射用頭孢噻肟鈉的最大耐受劑量為8g/kg;靜脈注射用舒巴坦鈉的LD50為6.06g/kg.小鼠一次靜脈注射複方注射用頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉的急性毒性介于單方注射用頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉之間［7］.頭孢噻肟鈉與舒巴坦鈉合用對人體是否有毒性，這是我們的研究目的。
本試驗我們對注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉進行了在中國健康志願者中的單次靜滴後的安全性、耐受性研究,試驗結果表明，注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉3個給藥劑量（3.0，4.5和6.0g）均為健康受試者良好耐受，給藥前後主要體檢指标無明顯變化，也無不良反應發生，最大耐受劑量為6g/次.因此該制劑的Ⅱ期臨床試驗劑量靜滴6g/次以内時安全性良好.以上結果是觀察健康志願者得到的，在患者身上可能會有不同反應,在Ⅱ期臨床使用期間，應注意進一步觀察不良反應，并根據微生物學和藥代動力學結果确定臨床用藥劑量和間隔。
生産企業
麗珠醫藥集團股份有限公司、昆明積大制藥有限公司、上海新亞藥業有限公司、哈藥集團制藥總廠、安徽豐原藥業股份有限公司、海南斯達制藥有限公司、福建省福抗藥業股份有限公司、廣州天心藥業股份有限公司、黑龍江三勤制藥有限公司、重慶昶輝藥業有限公司、江西東風藥業股份有限公司、東北制藥總廠、海南康力元藥業有限公司、蘇州二葉制藥有限公司、重慶藥友制藥有限責任公司、西南合成制藥股份有限公司等。
