斯皮仁諾:治療真菌感染藥物-中文百科頻道

成份

本品主要成份：伊曲康唑

化學名稱：(±)-順式-4-甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮

化學結構式：

分子式：C35H38Cl2N8O4

分子量：705.64

處方中輔料：丙二醇、羟丙基-β-環糊精、鹽酸、氫氧化鈉。

性狀

本品為無色至微黃色的澄明液體。

适應症

本品可用于疑為真菌感染的中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗性治療。

本品也可用于治療以下系統性真菌感染疾病：

•曲黴病；

•念珠菌病；

•隐球菌病（包括隐球菌性腦膜炎）：對于免疫受損的隐球菌病患者及所有中樞神經系統隐球病患者，隻有在一線藥物不适用或無效時，方可适用本品治療；

•組織胞漿菌病。

在治療前應采集真菌标本和進行其他相關的實驗室檢查（濕塗片、組織病理學、血清學）以分離和鑒别病原微生物。治療可在培養和其他實驗室檢查得出結果前進行；一旦得出有意義的檢查結果，抗真菌治療應進行相應的調整。

規格

伊曲康唑注射液：25ml:0.25g

氯化鈉注射液：50ml:0.45g(0.9%)

用法用量

用法：靜脈滴注（詳見後附“使用介紹”）。

用量：

–剛開始2天給予本品每日2次，以後改為每日1次。

–第1，2天治療方法：每日2次，每次1個小時靜滴200mg伊曲康唑。

–從第3天起：每日1次，每次1個小時靜滴200mg伊曲康唑。靜脈用藥超過14天的安全性尚不明确。

或遵醫囑。

不良反應

本品非常罕見嚴重肝毒性病例，包括肝衰竭和死亡。其中，某些病例既無既往肝病，也無嚴重的基礎疾病。如出現肝髒疾病相關的症狀和體征，應中斷治療并進行肝功能檢測。使用本品的風險和利益需進行再度評估（見注意事項）。

使用本品進行臨床試驗的患者中報告的不良事件

根據360例（來自于四個藥代動力學研究，一個非對照和4個活性對照研究，對照組為兩性黴素B和氟康唑）使用本品治療的患者報告得出的，有可能與藥物相關的不良事件列于表1。幾乎所有患者都為中性粒細胞減少或其他免疫功能低下，因發熱或已證實的系統性真菌感染而接受經驗性治療，或進行藥代動力學研究。使用劑量為剛開始兩天靜脈給與本品每日2次，每次200 mg ；以後的靜脈治療每日1次，每次200 mg。大多數的患者接受本品治療7-14天。

表1.可能或确定的藥物相關性不良事件總結報告發生率≥2%者

下列不良事件在本品的臨床試驗患者中發生率小于2％：LDH升高，水腫，蛋白尿、高血糖和肝炎。在一項對血液腫瘤伴有嗜中性粒細胞減少症的患者進行的經驗性治療的開放性随機試驗中，對本品與注射用兩性黴素B的有效性和安全性進行了比較。

約90%使用本品的患者和約94%使用兩性黴素B的患者發生至少1次不良事件。下表中為使用本品的患者

報告（發生率≥10%）的不良事件，所列的這些不良事件與研究者相關性評價結果無關。

表2.本品組發生率≥10%的不良事件

上市後經驗

全球上市後伊曲康唑（所有劑型）自發報告的不良反應列于表3。不良反應按發生率分類：

很常見（≥1/10）；

常見（≥1/100，且[1/10）；

少見（≥1/1000，且[1/100）；

罕見（≥1/10000，且[1/1000）；

非常罕見[1/10000，包括個别病例。

如下自發報告的不良反應數據并不能精确評價在臨床試驗和流行病學研究中得出的發生率。

表3.上市後不良反應報告

禁忌

–禁用于已知對伊曲康唑及本品任一輔料過敏的患者。

–禁用于不能注射氯化鈉注射液的患者。

•羟丙基-β-環糊精是通過腎小球濾過清除。因此嚴重腎功能損傷的患者（肌酐清除率[30ml/min）禁用本品。（詳見注意事項和藥代動力學部分）

–禁與下列藥物合用：

•可引起QT間期延長的CYP3A4代謝底物，例如：特非那丁、阿司咪唑、咪唑斯汀、苄普地爾、西沙必利、多非利特、左醋美沙朵（左美沙酮）、奎尼丁、匹莫齊特、舍吲哚。上述藥物與本品合用時，可能會使這些底物的血漿濃度升高，導緻QT間期延長及尖端扭轉型室速的罕見發生。

•經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑，如洛伐他汀和辛伐他汀。

•三唑侖和口服咪達唑侖。

•麥角生物堿，如雙氫麥角胺、麥角新堿、麥角胺、甲麥角新堿。

•尼索地平。

–除危及生命的病例，禁用于孕婦。

–育齡婦女使用本品時，應采取适當的避孕措施，直至停藥後的下一個月經周期。

注意事項

特别注意：

斯皮仁諾（伊曲康唑注射液）含有輔料羟丙基-β-環糊精，在一項大鼠的緻癌性研究中發現其會導緻胰腺癌，此結果在相似的小鼠緻癌性研究中都沒有得出同樣的結論。這些發現的臨床關聯尚不明确（見藥理毒理）。

肝髒影響：

本品非常罕見嚴重肝毒性，包括肝衰竭和死亡病例。其中某些病例既沒有之前存在的肝病，也無嚴重的基礎疾病；一些病例在治療的第1周發生。如出現的臨床症狀和體征符合肝髒疾病，應中斷治療并進行肝功能檢測。且不宜繼續或再次使用伊曲康唑治療，除非病情嚴重或危及生命，預期益處将大于風險時（見不良反應）。

心律失常：

曾在使用西沙必利、匹莫奇特、左醋美沙朵（左美沙酮）、或奎尼丁合并使用本品和/或其他CYP 3A4抑制劑的患者中出現危及生命的心律失常和/或猝死。這些藥物與本品合并使用是禁忌的（見禁忌症和藥物相互作用）。

心髒疾患：

本品不能用于心室功能不良的患者，除非益處顯然大于風險。對于存在充血性心力衰竭危險因素的患者，醫生應慎重考慮其危險因素和采用斯皮仁諾治療的益處。這些風險因素包括：心髒病如局部缺血和心瓣膜病；嚴重的肺部疾病如慢性阻塞性肺病；腎功能衰竭和其他水腫性疾病。應告知這類患者充血性心力衰竭的症狀和體征，謹慎用藥，并在治療期間監測充血性心力衰竭的症狀和體征。一旦在給藥期間出現上述症狀和體征，加強監測并考慮包括停止本品治療在内的其他治療措施。此外，鈣通道阻滞劑具有負性肌力作用，伊曲康唑可抑制鈣通道阻滞劑的代謝，當合并使用伊曲康唑和鈣通道阻滞劑時發生充血性心力衰竭的風險升高，需加注意。

當對麻醉的犬靜脈給予伊曲康唑時，證明存在劑量相關負性肌力效應。在本品的健康志願者研究中（靜脈輸注），采用單電子斷層掃描成像技術可以觀察到短暫、無症狀的左心室射血分數降低，其将在12小時後的下一次輸注前消失。

在上市後治療甲癬和/或系統性真菌感染的患者中，曾報告了充血性心力衰竭、外周性水腫和肺水腫病例（見臨床藥理學、注意事項、不良反應）。

• 藥物相互作用

本品有發生藥物相互作用的可能性（參見【藥物相互作用】項），這些相互作用可能具有臨床意義。

• 對肝髒的影響

在使用本品時，非常罕見包括可緻命性的急性肝髒衰竭在内的嚴重肝髒毒性病例。接受本品治療的患者可酌情考慮進行肝功能監測。應指導患者及時向醫生報告包括食欲減退、惡心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深在内的有關肝炎的症狀和體征。對于出現這些症狀的患者，應立即停藥，并進行肝功能檢查。

對于肝酶升高、患有活動性肝病或受到過其它藥物肝毒性損傷的患者不應使用本品，除非利益超過對肝髒損害的風險。對這些病例應進行肝酶監測。

• 肝損害

伊曲康唑主要在肝髒代謝。肝硬化患者用藥後，伊曲康唑的半衰期會相應延長，應考慮調整劑量。尚未進行肝損害患者使用本品的研究，且該類患者使用伊曲康唑的資料有限，該類患者使用本品時應謹慎。(詳見藥代動力學部分)

• 腎損害

腎損害患者靜滴伊曲康唑的資料有限，該類患者使用本品時應謹慎。

羟丙基-β-環糊精是伊曲康唑注射液的輔料之一，其通過腎小球濾過清除。因此重度腎損害的患者（肌酐清除率[30 mL/min）禁用本品。（詳見禁忌部分）

輕中度腎損害的患者應慎用本品，并應密切監測肌肝水平。如懷疑有腎毒性出現，應考慮轉為使用伊曲康唑膠囊治療。

• 神經病變

當發生可能由本品導緻的神經系統症狀時應終止治療。

• 聽力喪失

接受本品治療的患者曾報告有短暫性或永久性聽力喪失。其中一些報告中本品與禁忌合用的藥物-奎尼丁合用。聽力喪失通常在治療停止後消失，但也會在一些患者中持續。

• 交叉過敏

尚無有關伊曲康唑和其他唑類抗真菌藥之間交叉過敏的資料，因此對其它唑類過敏的患者在使用本品時應慎重。

• 本品隻能用随包裝提供的50ml 0.9%注射用生理鹽水稀釋。

• 未發現本品對駕駛及使用機器能力的影響。

• 請置于兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

-孕婦

對于孕婦，隻有在疾病危機生命且潛在利益大于對胎兒的潛在危害時，方可使用本品。使用本品的育齡婦女，應采取适當的避孕措施，直至治療結束後的下一個月經周期。（詳見禁忌部分）

動物研究顯示伊曲康唑有生殖毒性。（詳見藥理毒理部分）

孕婦使用本品的資料有限。據上市後用藥經驗，有先天性畸形的病例報告，包括骨胳、泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色體異常和多發性畸形。這些病例與本品的相關性尚未建立。

據在妊娠期三個月内使用伊曲康唑（多為短期治療外陰陰道念珠菌病）的流行病學資料，與未使用任何已知緻畸藥物的對照組相比，本品未顯示會增加畸形。

-哺乳期婦女

僅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此哺乳期婦女使用本品時應權衡利弊，除非其潛在的益處大于用藥可能産生對哺乳的危害時方可使用伊曲康唑。有疑慮時，患者應停止哺乳。

兒童用藥

伊曲康唑對兒科患者的有效性和安全性尚未确定。膠囊和注射液沒有針對兒童的藥代動力學數據。

伊曲康唑對兒童骨增長的長期影響尚不明确。在三項大鼠毒性試驗中，伊曲康唑在20 mg/kg/天（2.5 × MRHD）劑量水平時即可誘導骨缺陷。誘導缺陷包括降低骨闆活性，大骨緻密層變薄和增加骨脆性。80 mg/kg/天（10 × MRHD）用藥一年以上，或160 mg/kg/天（20 × MRHD）用藥6個月，伊曲康唑在某些大鼠中可誘導小牙髓細胞減少表現。在成年患者中沒有報告此類骨毒性。

老年用藥

伊曲康唑注射液的臨床研究中沒有包括足夠數量的65歲及以上患者，不能确定老年人的反應與年輕研究對象是否存在差異。一般來說，老年患者的劑量選擇應謹慎，因考慮其肝、腎、心功能的降低，以及其他疾病和治療藥物。

藥物相互作用

伊曲康唑及其主要代謝産物羟基伊曲康唑均為CYP3A4的抑制劑。因此，可能出現下列藥物相互作用（見表4及後附說明）：

1.本品可能降低通過CYP3A4代謝藥物的清除率，這些藥物在與本品合用時其血藥濃度升高。血藥濃度的升高可能加強或延長其治療作用和不良反應。可能時應監測這些藥物的血漿濃度，并在合用本品時調整這些藥物的劑量。在适當時，建議觀察這些藥理學作用加強或延長的臨床症狀和體征。停藥後，伊曲康唑血藥濃度根據給藥劑量和治療持續時間逐步下降（特别是肝硬化或使用其他CYP3A4抑制劑的患者）。當使用代謝受伊曲康唑影響的藥物進行治療時，上述現象尤為明顯。

2.CYP3A4的誘導劑可能降低伊曲康唑的血藥濃度。此類藥物和本品合用時，可能影響本品的療效。因此，不推薦這些藥物和本品同時使用。

3.其他CYP3A4抑制劑可能增加伊曲康唑的血藥濃度。必須合用本品和此類藥物時，應密切觀察本品藥理學作用加強或延長後的症狀和體征。

表4. 可能改變伊曲康唑血藥濃度或其血藥濃度可受伊曲康唑影響的藥物[sup]1[/sup]

1.本列表未包含所有藥物。

2.合用本品的禁忌是基于臨床和/或藥代動力學研究得出的。

3.胃腸外給予咪達唑侖的資料，見下面的苯二氮䓬類部分。

抗心律失常藥：IA類抗心律失常藥奎尼丁和III類抗心律失常藥多非利特可延長QT間期。與本品合用奎尼丁或多非利特可增加這兩種藥物的血藥濃度而導緻嚴重的心血管事件。因此，将本品與奎尼丁或多非利特合用是禁忌的。

IA類抗心律失常藥雙異丙吡胺在高血藥濃度時有可能延長QT間期。雙異丙吡胺與本品合用時應慎重。

本品和地高辛合用會升高地高辛的血藥濃度。

抗驚厥藥：當本品與苯妥英合用時，伊曲康唑的血藥濃度會降低。卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英均為CYP3A4的誘導劑。雖然未對本品與卡馬西平或苯巴比妥進行相互作用研究，但可以預期這兩種藥物會降低本品的血藥濃度。另外，體内試驗曾證實在合用酮康唑的患者中，卡馬西平的血藥濃度會增加。雖然目前還沒有伊曲康唑對卡馬西平代謝影響的數據，但基于酮康唑與伊曲康唑的相似性，可推斷本品與卡馬西平合用時，可能會抑制卡馬西平的代謝。

抗分枝杆菌藥：藥物相互作用研究證實：與利福布丁或利福平合用時，唑類抗真菌藥物及其代謝産物（包括伊曲康唑和羟基伊曲康唑）的血藥濃度會顯著降低。體内試驗的數據提示利福布丁通過CYP3A4部分代謝。本品可能抑制利福布丁的代謝。雖然還沒有針對異煙肼的有效數據，但可以預期類似的作用。在與上述藥物同時使用時，本品的療效會顯著降低。因此，不推薦同時使用。

抗腫瘤藥：本品可能抑制白消安、多烯紫杉醇、長春花堿的代謝。

抗精神病藥：匹莫齊特已知可以延長QT間期，并通過CYP3A4部分代謝。本品合用匹莫齊特可能會發生嚴重的心血管事件。因此，合用本品和匹莫齊特是禁忌的。

苯二氮䓬類藥物：将本品與阿普唑侖、地西泮、咪達唑侖口服制劑、三唑侖合用可導緻這些苯二氮䓬類藥物的血藥濃度增加。血藥濃度升高可加強和延長鎮靜催眠效果。本品與咪達唑侖口服制劑或三唑侖合用是禁忌的。如咪達唑侖通過腸外給藥，由于鎮靜效果會被延長，需對患者進行監測。

鈣通道阻滞劑：在合用二氫吡啶類鈣通道阻滞劑與本品時，曾出現過水腫。可能需要适當調整劑量。

鈣通道阻滞劑可産生負性肌力作用，這種作用可因伊曲康唑的使用而加強；伊曲康唑可以抑制鈣通道阻滞劑如二氫吡啶類（硝苯地平、氯苯地平和尼索地平）及維拉帕米的代謝。因此，在合用伊曲康唑和鈣通道阻滞劑時應謹慎。

胃腸動力藥：同時使用本品和西沙必利可能會升高西沙必利的血藥濃度，從而導緻嚴重的心血管事件。因此，合并使用本品和西沙必利是禁忌的。

HMG-CoA還原酶抑制劑：人體藥物代謝動力學數據提示：本品抑制阿伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀的代謝，從而增加出現骨骼肌毒性包括橫紋肌溶解的風險。同時使用本品和上述HMG-CoA還原酶抑制劑是禁忌的。

免疫抑制劑：同時使用本品和環胞菌素A或他克莫司會導緻這些免疫抑制劑的血藥濃度增加。同時使用本品和西羅莫司也可增加西羅莫司的血藥濃度。

大環内酯類抗生素：紅黴素和克拉黴素是CYP3A4的抑制劑，可增加伊曲康唑的血藥濃度。在一項包括HIV感染者的小規模藥代動力學研究中，克拉黴素可以增加伊曲康唑的血藥濃度。同樣的，同時給予 1 g琥乙紅黴素和200 mg伊曲康唑，與單獨給藥相比，伊曲康唑的平均Cmax和AUC0-∞值分别增加44％（90％可信區間：119-175％）和36％（90％可信區間：108-171％）。

口服降糖藥：在同時接受唑類抗真菌藥和口服降糖藥的患者中，曾出現過嚴重低血糖的病例。當同時使用本品和口服降糖藥時，必須謹慎監測血糖值。

多烯類化合物：與其他唑類一樣，先期使用過伊曲康唑，可能降低或抑制多烯類化合物（如兩性黴素B）的作用。然而，這種藥物作用的臨床意義尚不明确。

蛋白酶抑制劑：本品和通過CYP3A4代謝的蛋白酶抑制劑如：茚地那韋，利托那韋，沙奎那韋合用時，可增加這些蛋白酶抑制劑的血藥濃度。另外，合用本品和茚地那韋，利托那韋（但不包括沙奎那韋）可增加伊曲康唑的血藥濃度。同時使用本品和蛋白酶抑制劑時需慎重。

逆轉錄酶抑制劑：奈韋拉平是CYP3A4的誘導劑。體内試驗顯示奈韋拉平可以誘導酮康唑的代謝，顯著降低其生物利用度。尚無同時使用奈韋拉平和伊曲康唑的研究。然而，因為伊曲康唑和酮康唑的相似性，不建議伊曲康唑和奈韋拉平同時使用。在一項臨床研究中，對8例HIV感染的患者同時給予伊曲康唑膠囊100 mg，每天兩次和核苷逆轉錄病毒抑制劑疊氮胸苷8±0.4 mg/kg/天，疊氮胸苷的藥代動力學未受影響。無其他核苷逆轉錄酶抑制劑的研究。

其他：

·左醋美沙朵可延長QT間期，并通過CYP3A4代謝。合用本品和左醋美沙朵可能産生嚴重的心血管事件。因此合用本品和左醋美沙朵是禁忌的。

·麥角生物堿的血藥濃度升高會引起麥角中毒，如：可能引起血管痙攣而導緻腦缺血和/或肢端缺血。同時使用本品和麥角生物堿如雙氫麥角胺、麥角新堿，麥角胺和甲基麥角新堿是禁忌的。

·鹵泛群在高血藥濃度時可能延長QT間期。合用本品和鹵泛群需謹慎。

·體外試驗提示阿芬太尼通過CYP3A4代謝。當與本品合用時，阿芬太尼的血藥濃度可能會增加。

·人體藥代動力學數據提示：同時使用本品和丁螺環酮會導緻丁螺環酮的血藥濃度升高。

·本品可抑制某些糖皮質激素如甲潑尼龍、地塞米松和布地奈德的代謝。

·體外試驗提示曲美沙特主要通過CYP3A4代謝。體外動物模型證明酮康唑可顯著抑制曲美沙特的代謝。雖然沒有伊曲康唑影響曲美沙特代謝的數據，但基于酮康唑和伊曲康唑的相似性，因此本品和曲美沙特同時給藥時可能也抑制曲美沙特的代謝。

·西洛他唑和依立曲坦通過CYP3A4代謝，當與本品配伍使用時需慎用。

·本品可增強香豆素類藥物（如華法林）的抗凝血效果。

·使用依巴斯汀時要慎重，要監測其血藥濃度、療效或不良反應。和伊曲康唑合用時，依巴斯汀的劑量必要時要降低。

藥物過量

當發生藥物過量時，應采取支持療法。伊曲康唑不能通過血液透析清除。也沒有特效解毒藥。

臨床試驗

中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗治療：一項開放、随機的試驗比較了伊曲康唑（靜脈後口服給藥）和兩性黴素B在經驗性治療384例疑為真菌感染的發熱、中性粒細胞減少的惡性血液病患者中的效果。患者接受伊曲康唑（注射液200 mg，每天兩次，連續兩天；繼而200 mg，每天一次，共14天，後續使用口服溶液200 mg，每天兩次）和兩性黴素B（全天劑量在0.7-1.0 mg/kg體重）中的任一種進行治療。最長的治療持續時間為28天。治療結果判定為“成功”需符合下列條件：（a）在28天治療時間内，患者在中性粒細胞減少和發熱解除的情況下存活，（b）沒有意外的真菌感染，（c）沒有因毒性或無效而中途停止治療，（d）治療三天或三天以上。在意向性治療分析中，伊曲康唑組成功率為47％，而兩性黴素B組為38％。

有效性概述（意向性治療人群）

* 治療時間≤3天（包括在3天内死亡的患者，由于不良反應停藥或由于在治療前确診感染而認為不合格）

在對照試驗中，伊曲康唑組的總體有效率高于兩性黴素B組。相對于兩性黴素B組，伊曲康唑組出現較多因持續發熱而停藥或換藥的病例；然而，兩性黴素B組因藥物不耐受而停藥的病例較多。

藥理毒理

1.藥理作用

- 藥物治療學分類：J02AC02（系統性抗真菌藥，三唑類衍生物）。

- 伊曲康唑是三唑類衍生物，具有廣譜抗真菌活性。

- 體外試驗顯示伊曲康唑在常規劑量範圍（≤0.025μg/ml至0.8μg/ml）内可抑制多種人體緻病真菌的生長，這些真菌包括：

•皮膚癬菌（毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌屬）、酵母菌（念珠菌屬包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隐球菌；馬拉色菌屬；毛孢子菌屬；地黴屬）、曲黴屬、組織胞漿菌屬、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、着色真菌、枝孢黴屬、皮炎芽生菌、波氏假阿利什黴、馬内菲青黴以及其它多種酵母菌和真菌。

•克柔念珠菌、光滑念珠菌和熱帶念珠菌通常為敏感性最低的念珠菌株。在體外試驗中，個别試驗顯示其對伊曲康唑産生明顯耐藥性。

- 不被伊曲康唑抑制的真菌有接合菌綱（根黴屬、根毛黴屬、毛黴屬和犁頭黴屬）、鐮刀菌屬、賽多孢子菌屬和帚黴屬。

- 體外試驗研究結果表明伊曲康唑可以破壞真菌細胞膜中麥角甾醇的合成。麥角甾醇是真菌細胞膜的重要組成部分，幹擾它的合成将最終産生抗真菌作用。

2. 毒理研究

•伊曲康唑

伊曲康唑的臨床安全性已經過一系列規範的研究得以證實。

在對小鼠、大鼠、豚鼠和犬進行的急性毒性研究中，已顯示伊曲康唑的安全範圍較廣。對大鼠和犬進行的亞長期口服毒性研究顯示了一些靶器官或組織（腎上腺皮質、肝髒和單核吞噬細胞系統）的存在，在另一些器官中出現了表現為黃色瘤的脂肪代謝性疾病。

在高劑量下，對腎上腺皮質的組織學研究顯示了網狀區和束狀區出現伴有細胞肥大的可逆性腫大，有時伴随血管球區變薄。在高劑量下，還可觀察到可逆性的肝髒變化：窦狀細胞和肝細胞發生空泡樣變化，後者的變化表明細胞功能發生障礙，但并未出現肝炎或肝細胞壞死。單核吞噬細胞系統的組織學改變主要為巨噬細胞的蛋白樣物質在間質性組織内增加。

伊曲康唑未顯示有緻突變性。

在對大鼠和小鼠的研究中顯示，伊曲康唑不是原發緻癌物。但對雄性大鼠，觀察到較高的軟組織腫瘤發生率，其原因為結締組織發生非腫瘤性慢性炎症反應，而導緻結締組織膽固醇水平升高和膽固醇蓄積。

尚無證據表明接受伊曲康唑的治療對生殖能力有原發影響。在對大鼠和小鼠進行的大劑量研究中，可觀察到與劑量相關的母體毒性、胚胎毒性、緻畸性。大鼠的畸形包括主要骨骼缺損，小鼠的畸形包括腦膨出和巨舌症。

在長期給藥的幼犬中，觀察到全身性骨密度降低。

在對大鼠進行的3 項毒理學研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨闆活動度降低、大骨骼密質區變薄和骨骼脆性增加。

•羟丙基-β-環糊精（HP-β-CD）

用小鼠、大鼠和犬進行的單劑量毒理試驗顯示，羟丙基-β-環糊精（HP-β-CD）靜脈給藥後的安全範圍廣。在一些亞長期毒性試驗中，大多數影響（泌尿道組織學改變、單核巨噬細胞系統激活）均可被個體承受并恢複。

在25倍于人體使用劑量時，羟丙基-β-環糊精可産生輕微的肝髒變化。羟丙基-β-環糊精無生殖毒性，無直接的胚胎毒性，無緻畸性，無緻突變性。根據學結構特點，羟丙基-β-環糊精亦不會産生基因毒性。在體内、外進行的DNA損害、基因突變和染色體突變等試驗中，未顯示羟丙基-β-環糊精有基因毒性。

伊曲康唑注射液含有羟丙基-β-環糊精，在一項大鼠的緻癌性研究中曾出現胰腺癌，但在相似的小鼠緻癌性研究中并未觀察到同樣現象。而且這些現象的臨床相關性尚不明确。

藥代動力學

對健康受試者和患者進行了單劑量和多劑量給藥，對特殊人群進行了單劑量給藥，以研究伊曲康唑靜脈給藥的藥代動力學特性。

本品多劑量給藥的藥代動力學研究：第1-2日，每日2次，每次1個小時靜滴200 mg伊曲康唑。第3-7日，每日1次，每次1個小時靜滴200 mg伊曲康唑。

為增加伊曲康唑的溶解度，每200 mg靜脈給藥劑量的本品含8 g羟丙基-β-環糊精。其藥代動力學特性如下所述。

伊曲康唑

•一般藥代動力學特性

伊曲康唑在1小時靜滴給藥的末期達到血漿濃度峰值。

伊曲康唑主要在肝髒代謝，生成多種代謝産物。主要代謝産物為羟基伊曲康唑，該産物在體外試驗中顯示了與伊曲康唑相當的抗真菌活性，其血漿濃度谷值為原形藥物的2倍。伊曲康唑的藥代動力學特性呈非線性，因此重複給藥後可出現血漿中藥物蓄積。伊曲康唑和羟基伊曲康唑的穩态濃度可分别于第4次和第7次給予伊曲康唑注射液後獲得。健康受試者第4次給予伊曲康唑注射液200 mg後，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的平均血藥濃度峰值分别為3021 ng/ml和1450 ng/ml，平均血漿濃度谷值分别為523 ng/ml和959 ng/ml。靜脈給藥後，伊曲康唑的平均血漿清除率為278 ml/min。穩态時，伊曲康唑的平均半衰期約為35小時。

•分布

伊曲康唑的血漿蛋白結合率較高（99.8%），主要是與白蛋白結合，羟基代謝産物的蛋白結合率為99.6%。伊曲康唑與脂質具有很高的親和力，血漿中僅有0.2%的伊曲康唑以遊離形式存在。伊曲康唑的表觀分布容積較高（]700 L），表明其組織分布廣泛，在肺、腎髒、肝髒、骨骼、胃、脾和肌肉中的藥物濃度比相應的血漿藥物濃度高2-3倍，而角質層和皮膚中的藥物濃度比相應的血漿藥物濃度高4倍，腦中的藥物濃度與血漿藥物濃度相當。

•代謝

伊曲康唑主要在肝髒代謝成多種代謝産物。經體外試驗顯示，CYP3A4是參與伊曲康唑代謝的主要酶。主要代謝産物為羟基伊曲康唑，該産物在體外試驗中顯示了與伊曲康唑相當的抗真菌活性，其血漿濃度谷值為原形藥物的2倍。

•排洩

靜脈給藥後，約為劑量1%以下的伊曲康唑及其活性代謝物羟基伊曲康唑經腎髒排洩。口服給予的伊曲康唑後，經糞便排洩的原形藥物約為劑量的3-18%。口服給藥一周内，伊曲康唑主要以無活性的代謝産物經尿（約35%）和糞便（約54%）排洩。

特殊人群

•肝損害患者

尚未進行肝損害患者使用本品的研究。伊曲康唑絕大部分在肝髒代謝。12例肝硬化患者和6例健康志願者單劑量口服100 mg伊曲康唑膠囊，對以上2組患者的Cmax，AUC和伊曲康唑的半衰期進行對比。肝硬化患者的平均Cmax顯著下降（下降47%），平均消除半衰期長于肝功能正常者（分别為37和16小時）。根據AUC值，肝硬化患者和健康志願者伊曲康唑的總暴露量相似。尚無肝硬化患者長期使用伊曲康唑的數據。

•腎損害

經靜脈給藥的伊曲康唑少部分（[1%）以原形藥物經尿排洩。

單劑量靜脈給藥後，伊曲康唑在輕度（CrCl為50-79 ml/min）、中度（CrCl為20-49 ml/min）、重度（CrCl [20 ml/min）腎損害患者體内的平均半衰期與健康受試者相似（腎損害患者平均值的範圍為42-49小時；健康受試者為48小時）。根據AUC值，中度和重度腎損害患者伊曲康唑的總暴露量與腎功能正常者相比約下降30%和40%。

尚無腎損害患者長期使用伊曲康唑的數據。血液透析對伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率無影響。

•羟丙基-β-環糊精（HP-β-CD）：

本品的輔料羟丙基-β-環糊精在腎功能正常患者體内的半衰期較短，為1-2小時，且持續每日給藥後本品無蓄積。在健康受試者和中重度腎功能不全的患者體内，8g劑量的羟丙基-β-環糊精中的大部分經尿排洩。單劑量靜脈給予伊曲康唑200 mg後，腎損害患者羟丙基-β-環糊精的清除率下降，導緻其暴露量升高。輕度、中度和重度腎損害患者的半衰期升高，分别為正常值的2、4、6倍。此類患者接受連續給藥至達穩态時，會導緻羟丙基-β-環糊精的蓄積。羟丙基-β-環糊精可通過透析清除。