阿奇黴素片:治療敏感細菌所引起的感染的藥品-中文百科頻道

成份

本品主要成份為阿奇黴素。

化學名稱：(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環十五烷-15-酮

化學結構式：

二水合物分子式：C38H72N2O12·2H2O

二水合物分子量：785.03

無水物分子式：C38H72N2O12

無水物分子量：749.00

性狀

本品為白色或類白色膠囊型薄膜衣片，片上有“ZTM250”或“ZTM500”字樣刻痕。本品含阿奇黴素二水合物，相當于250mg或500mg阿奇黴素。

适應症

本品适用于敏感細菌所引起的下列感染：

支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮膚和軟組織感染；急性中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染（青黴素是治療化膿性鍊球菌咽炎的常用藥，也是預防風濕熱的常用藥物。阿奇黴素可有效清除口咽部鍊球菌，但目前尚無阿奇黴素治療和預防風濕熱療效的資料）。

阿奇黴素可用于男女性傳播疾病中由沙眼衣原體所緻的單純性生殖器感染。阿奇黴素亦可用于由非多重耐藥淋球菌所緻的單純性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的軟下疳（需排除梅毒螺旋體的合并感染）。

規格

（1）0.25g；（2）0.5g

用法用量

阿奇黴素應每日口服給藥一次，整片吞服，可與食物同時服用。以阿奇黴素片劑治療各種感染性疾病，其療程及使用方法如下：

對沙眼衣原體、杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所緻的性傳播疾病，僅需單次口服本品1000mg。

對其他感染的治療：總劑量1500mg，每日一次服用本品500mg共三天。或總劑量相同，首日服用500mgg，第二至第五日每日一次口服本品250mg。

腎功能不全患者

輕、中度腎功能不全者（腎小球濾過率為10-80ml/min）不需要調整劑量，嚴重腎功能不全者（腎小球濾過率<10ml/min）（見【注意事項】和【藥代動力學】）。

肝功能不全患者

輕中度肝功能不全患者，本品的用法與用量同肝功能正常者。

不良反應

雖然不能确定所有事件均是由阿奇黴素引起的，但我們仍在此報告了在臨床試驗期間及産品上市後的報告中所收集到的所有不良事件。

患者對本品的耐受性良好，不良反應發生率較低。

在臨床試驗中觀察到下列不良事件：

血液和淋巴系統異常：臨床試驗中偶見一過性的中性粒細胞減少症，但無資料表明與阿奇黴素有關。

耳和迷路異常：部分患者服用阿奇黴素後曾出現聽力損害包括聽力喪失、耳鳴和/或耳聾。椐調查研究表明這種現象與患者持續大劑量使用本品有關，通過對這些患者的随訪，發現大多數患者的聽力可恢複。

胃腸道異常：惡心，嘔吐，腹瀉，稀便，腹部不适（疼痛或痙攣），胃腸脹氣。

肝膽系統異常：肝功能異常。

皮膚和皮下組織異常：包括皮疹以及血管性水腫在内的過敏反應。

上市後，在使用本品過程中報告的其他不良事件包括：

感染和寄植：念珠菌病和陰道炎。

血液和淋巴系統異常：血小闆減少症。

免疫系統異常：過敏反應（罕有緻死）（參見【注意事項】）。

代謝和營養異常：厭食。

精神異常：攻擊性反應，神經質，焦慮不安，憂慮。

神經系統異常：頭暈，驚厥（與其它大環内酯類相似），頭痛，活動增多，感覺異常，嗜睡，昏厥。罕有味覺/嗅覺倒錯和/或缺失的報道。但用藥是否相關，尚未明确。

耳和迷路異常：眩暈。

心髒系統異常：心悸和心律失常，包括室性心動過速（和其它大環内酯類一樣）均有報道；罕有報道QT間期延長和尖端扭轉型心動過速。但尚未證實與阿奇黴素有關（參見【注意事項】）。

血管異常：低血壓。

胃腸道異常：嘔吐/腹瀉（罕有脫水者），消化不良，便秘，僞膜性腸炎，胰腺炎，舌變色罕見（罕見）。

肝膽系統異常：曾有報道阿奇黴素引起肝炎和膽汁郁積性黃疸，偶爾引起肝壞死和肝衰竭，但罕有緻死者，因果關系尚未确定。

皮膚和皮下組織異常：過敏性反應如瘙癢，皮疹，光過敏，水腫，荨麻疹，血管性水腫。罕見的嚴重皮膚反應如多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合症及中毒性上皮溶解壞死等曾有報道。

肌肉骨骼和關節組織異常：關節痛。

腎髒和泌尿生殖系統異常：間質性腎炎及急性衰竭。

一般異常和輸注部位異常：有全身無力報道但尚未證實與本品有關，其他有疲勞，全身不适。

禁忌

對阿奇黴素、紅黴素、其它大環内酯類抗生素，或任何賦形劑過敏的患者，禁忌使用本品。

注意事項

過敏反應

與紅黴素和其他大環内酯類一樣，罕有嚴重的過敏反應報告如血管性水腫和過敏性休克反應（罕見緻命性）、以及包括Stevens Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解症(罕見緻命性)在内的皮膚反應。有些因阿奇黴素引起的反應可反複發作，需較長時間的觀察和治療。如果發生變态反應，應停用本品并采用适當治療。醫生應了解，在停止對症治療後變态反應症狀可能再次出現。

肝毒性

由于肝髒是阿奇黴素清除的主要途徑，故阿奇黴素用于明顯肝病患者時應慎重。曾有肝功能異常、肝炎、膽汁淤積性黃疸、肝壞死和肝衰竭的報道，其中某些病例可能導緻死亡。如果出現肝炎的體征和症狀，應立即停用阿奇黴素。

麥角衍生物

曾有報道接受麥角衍生物治療的患者同時服用某些大環内酯類抗生素時會發生麥角中毒。雖然尚無資料表明麥角與阿奇黴素有相互作用，但是由于理論上存在麥角中毒的可能性，所以阿奇黴素與麥角衍生物不宜同時給藥。同其它抗生素制劑一樣，應注意觀察包括真菌在内的非敏感菌所緻的二重感染症狀。

難辨梭菌相關性腹瀉

幾乎所有抗菌藥物的應用都有難辨梭菌相關性腹瀉（CDAD）的報告，其中包括阿奇黴素，其嚴重程度可表現為輕度腹瀉至緻命性腸炎。抗菌藥物治療可引起結腸正常菌群的改變，導緻難辨梭菌的過度生長。

難辨梭菌産生的毒素A和毒素B與CDAD的發病有關。高産毒的難辨梭菌導緻發病率和死亡率升高，這些感染可能對抗菌藥物治療無效，有可能需要結腸切除。對于所有使用抗生素後出現腹瀉的患者，必須考慮到CDAD的可能。由于曾經有給予抗菌藥物治療超過2個月後發生CDAD的報道，因此需仔細詢問病史。

在嚴重腎功能不全的患者（腎小球濾過率<10ml/min）中，阿奇黴素的全身暴露量增加了33%。（參見【藥代動力學】）

QT間期延長

有報道，應用其他大環内酯類抗生素包括阿奇黴素可引起心室複極化和QT間期延長，從而有發生心律失常和尖端扭轉型室性心動過速的危險（參見【不良反應】）。因此治療以下患者時需謹慎：

·先天或已知有QT間期延長的患者

·正在接受其它已知可延長QT間期的活性物質，比如IA型和III型抗心律失常藥物；抗精神病藥物；抗抑郁藥物；和氟喹諾酮類藥物治療的患者

·電解質紊亂，尤其是低鉀血症和低鎂血症的患者

·有臨床表現的心動過緩、心律失常或心功能不全的患者

·老年患者：老年患者可能對藥物相關的QT間期影響更為敏感

無證據提示阿奇黴素對患者駕駛和操作機器的能力産生影響。

制作

在制作阿奇黴素片時，效果最好的攪拌速度為75r/min，切碎速度為330r/min，聚維酮濃度為7%，攪拌時間為15s。

孕婦及哺乳期婦女用藥

采用最高可使母體中度中毒的計量濃度進行了動物生殖毒研究。在這些研究中，沒有證據表明阿奇黴素會對胎兒造成傷害。然而，尚無在孕婦中進行的樣本量足夠且良好對照的臨床試驗。由于動物生殖試驗并不隻是能預測人體的反應，故隻有在明确需要使用阿奇黴素的情況下才能在妊娠期給藥。

尚無本品在母乳中分泌的資料。由于很多藥物都可以在母乳中分泌，故隻有醫生在衡權藥物對嬰兒潛在的獲益和風險後，才可在哺乳期婦女中使用本品。

兒童用藥

無論何種感染，建議阿奇黴素在兒童中的總劑量最高不超過1500mg。

阿奇黴素片劑僅适用于體重大于45公斤的兒童，用法與用量同成人。

兒童藥代動力學資料提示兒童20mg/kg與成人1200mg劑量相當，但其Cmax值更高。

老年用藥

給藥方法及劑量同成人。

藥物相互作用

抗酸劑：在探讨抗酸劑與阿奇黴素同時給藥的藥動學研究中，雖然阿奇黴素的峰濃度大約降低了25%，但未見對總生物利用度的影響。對服用阿奇黴素又服用抗酸劑的患者，不應同一時間服用這些藥物。

西替利嗪：健康志願者同時口服阿奇黴素和西替利嗪（20mg）5天，穩态濃度下兩者在藥代動力學上無相互作用，亦未觀察到QT間期的顯著變化。

去羟肌苷（二去氧次黃嘌呤核苷）：與服用安慰劑相比較，6例HIV陽性患者每日同時服用1200mg的阿奇黴素和400mg的去羟肌苷并未影響去羟肌苷的穩态藥代動力學。

地高辛：曾有報告，某些大環内酯類抗生素影響一些患者的地高辛腸内代謝。因此對同時服用阿奇黴素和地高辛的患者，應注意其地高辛血藥濃度有升高的可能性。

齊多夫定：單劑量1000mg和多劑量1200mg或600mg的阿奇黴素對齊多夫定或其葡萄醛酸代謝物的血漿藥代動力學或尿排洩幾乎沒有影響。然而口服阿奇黴素可以增加外周血單核細胞中的磷酸化齊多夫定的濃度，後者是臨床活性代謝産物。這些發現的臨床意義尚不清楚，但對患者來說可能是有益的。

阿奇黴素對肝内細胞色素P450系統無顯著影響。阿奇黴素與紅黴素等其他大環内酯類抗生素不同，不影響其他藥物的藥代動力學，不會因誘導肝内細胞色素P450或通過形成細胞色素代謝複合物而失去活性。

麥角：由于理論上存在有麥角中毒的可能性，故不主張阿奇黴素與麥角類衍生物同時使用。

已進行了阿奇黴素與下列主要通過肝内細胞色素P450系統代謝的藥物之間的藥代動力學研究。

阿托伐他汀：每日同時服用阿托伐他汀10mg與阿奇黴素500mg，對阿托伐他汀的血藥濃度沒有影響（3羟基-3甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制分析）。

卡馬西平：對健康志願者的藥代動力學研究表明，同時應用卡馬西平和阿奇黴素，對卡馬西平及其活性代謝物的血藥濃度無顯著影響。

西咪替丁：在單劑量西咪替丁的藥代動力學研究中，在服用阿奇黴素前二小時用藥，未見阿奇黴素的藥代動力學有所改變。

香豆素類口服抗凝劑：在健康志願者進行的藥代動力學研究中，阿奇黴素并不影響口服單劑量15mg的華法林的抗凝作用。在阿奇黴素上市後，有報道同時應用阿奇黴素和香豆素類口服抗凝劑可使抗凝作用增強。雖然因果關系尚未确定，但是對同時使用香豆素類口服抗凝劑的患者，應注意經常監測凝血酶原時間。

環孢素：在健康志願者中進行藥代動力學研究，每日口服阿奇黴素500mg，連續3天後再口服環孢素單劑量10mg/kg，環孢素的峰濃度和5小時藥時曲線下面積顯著增加。故二者同時使用時必須慎重。如必須同時使用，應監測環孢素的血藥濃度，以便相應調整劑量。

依非韋倫：同時應用阿奇黴素（單劑600mg）和依非韋倫(每天400mg，共7天)，未發現具有顯著臨床意義的藥代動力學改變。

氟康唑：同時應用單劑氟康唑800mg與單劑阿奇黴素1200mg，未見氟康唑的藥代動力學有明顯改變，阿奇黴素的總暴露量和半減期也無改變，血藥峰濃度則降低了18%，但無顯著臨床意義。

茚地那韋：同時應用單劑量的阿奇黴素1200mg，對于茚地那韋(每天3次，每次800mg，連續5天)的藥代動力學無顯著影響。

甲潑尼龍：在健康志願者中進行的藥物相互作用研究中，阿奇黴素對甲潑尼龍的藥代動力學參數無明顯影響。

咪達唑侖：健康志願者同時使用阿奇黴素（500mg/天，共3天）和咪達唑侖（單劑15mg），後者的藥代動力學和藥效學無顯著改變。

奈非那韋：奈非那韋（750mg每天3次給藥）直穩态濃度為止時，同時應用阿奇黴素1200mg會導緻阿奇黴素濃度升高。未發生具有顯著臨床意義的不良反應且不需調整劑量。

利福布丁：本品與利福布丁合用對兩者的血清濃度均無影響。

阿奇黴素與利福布丁合用時，會發生中性粒細胞減少症。雖然中性粒細胞減少症和使用利福布丁有關，但是否與阿奇黴素合用有關尚無定論。

西地那非：在健康男性志願者中進行的研究中，尚無證據表明阿奇黴素（每天500mg，共3天）對西地那非或其主要循環代謝産物的血藥峰濃度、藥時曲線下面積有影響。

特非那定：藥代動力學研究表明，阿奇黴素與特非那定之間無藥物相互作用。雖兩者相互作用的病例罕有報道，而且這種作用的可能性亦不能完全排除，可仍無特定證據表明這種相互作用發生過。

茶堿：在健康志願者中阿奇黴素與茶堿無相互作用，但仍應注意檢測血漿茶堿水平。

三唑侖：與服用安慰劑相比較，14名健康志願者同時服用阿奇黴素（第1天500mg，第2天250mg）與三唑侖（第2天給予0.125mg），對三唑侖的藥代動力學無顯著影響。

甲氧苄啶/磺胺甲惡唑：每日服用甲氧苄啶/磺胺甲惡唑160mg/800mg，連續7天，并在第7天同時服用阿奇黴素單劑1200mg，測得甲氧苄啶或磺胺甲惡唑的血藥峰濃度、總暴露量和尿清除率均無顯著改變。阿奇黴素的血藥濃度亦與其他研究中相仿。

聯合阿奇黴素序貫和多維元素片治療MP可以調整患兒免疫功能，改善肺功能并促進康複，值得應用。

應用婦炎康片聯合阿奇黴素治療慢性盆腔炎，臨床治療效果顯著，可有效調節CRP、IL-10水平，改善臨床症狀，具有一定用藥安全性。

藥物過量

藥物過量的不良反應與推薦劑量的相同。一旦發現超量使用，可根據病情給予對症和支持治療。

藥理毒理

藥理作用

阿奇黴素是大環内酯類抗生素亞類之一，即氮雜内酯類抗生素的第一個藥物。

阿奇黴素的作用機制是通過和50s核糖體的亞單位結合及阻礙細菌轉肽過程，從而抑制細菌蛋白質的合成。

體外試驗證明阿奇黴素對多種緻病菌有效。包括：

革蘭陽性需氧菌：金黃色葡萄球菌、化膿性鍊球菌(A組b-溶血性鍊球菌）、肺炎鍊球菌、a溶血性鍊球菌（草綠色鍊球菌組）、其它鍊球菌及白喉棒狀杆菌。阿奇黴素對于耐紅黴素的革蘭陽性菌包括糞鍊球菌（腸球菌）以及大多數耐甲氧西林的葡萄球菌菌株呈交叉耐藥性。

革蘭陰性需氧菌：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不動杆菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、類志賀吡鄰單胞菌。對大腸杆菌、腸炎沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、腸杆菌屬、嗜水性氣單胞菌屬和克雷伯杆菌屬的活性不盡相同，需進行敏感性試驗。對變形杆菌屬、沙雷菌屬、摩根菌屬和綠膿單胞杆菌通常是耐藥的。

厭氧菌：脆弱類杆菌、類杆菌屬、産氣莢膜杆菌、消化球菌屬和消化鍊球菌屬、壞死梭杆菌、痤瘡丙酸杆菌。

性傳播疾病微生物：沙眼衣原體、梅毒密螺旋體、淋球菌、杜克嗜血杆菌。

其它微生物：包柔螺旋體（Lyme病原體）、肺炎衣原體、肺炎支原體、人型支原體、解脲支原體、彎曲菌屬、單核細胞增多性李斯德杆菌。

與HIV感染相關的條件緻病菌：鳥胞内分枝杆菌、卡氏肺囊蟲和鼠弓形體。

耐藥機理

在肺炎鍊球菌和化膿性鍊球菌臨床分離株中有兩種主要的耐藥性決定簇：mef和erm。mef編碼的排出泵僅導緻細菌對14和15元環的大環内酯類抗生素耐藥。在其它多種菌屬中也曾檢測到mef。erm基因編碼23S-rRNA甲基轉移酶，将甲基基團加至23SrRNA(大腸杆菌rRNA編号系統)的腺嘌呤2058上。甲基化後的核苷酸在V區域，除與大環内酯類抗生素、還可與林可酰胺類抗生素和鍊陽黴素B相互作用，形成MLSB耐藥表型。erm(B) erm(A)基因型均曾在肺炎鍊球菌和化膿性鍊球菌臨床分離株中檢測到。

流感嗜血杆菌中的AcrAB-TolC泵，導緻固有的對大環内酯類抗生素的MIC值升高。

23SrRNA變異，特别是V區域中2057-2059 2611位的核苷酸的變異，或核糖體蛋白L4或L22的變異，在臨床分離株中是很少見的。

敏感折點

推薦的阿奇黴素的MIC值(單位：μg/ml)的敏感折點為(NCCLS的推薦标準)：

嗜血杆菌屬：S≤4，沒有關于耐藥折點的推薦*

鍊球菌包括肺炎鍊球菌和化膿性鍊球菌：S≤0.5，R≥2

*鑒于目前缺少耐藥菌株的資料，故不能定義敏感以外的其它類型。如果菌株的MIC值不在敏感的範圍内，應當送至參比實驗室進行進一步的檢測。

細菌的敏感性

特定菌株的獲得性耐藥的流行趨勢可能是有地域性和時間差異的，當地耐藥的信息是十分重要的，特别是對于嚴重感染的治療。如果當地的耐藥情況會使至少在一些感染中使用該藥治療産生顧慮，應當适時咨詢專家的建議。

體外的敏感性數據并不總是和臨床結果相一緻。

通常敏感的菌株

革蘭陽性需氧菌：

金黃色葡萄球菌、無乳鍊球菌、鍊球菌(C、F和G組)和草綠色鍊球菌組。

革蘭陰性需氧菌：

百日咳杆菌、杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌*$、副流感嗜血杆菌、嗜肺軍團菌、卡他莫拉菌*和淋病奈瑟球菌。

其它

肺炎衣原體*、沙眼衣原體、肺炎支原體*和解脲脲原體。

已報道有獲得性耐藥的菌株：

革蘭陽性需氧菌：

肺炎鍊球菌*

化膿性鍊球菌*

注意：阿奇黴素對于紅黴素耐藥的革蘭陽性菌株有交叉耐藥。

固有耐藥的菌株：

腸杆菌科

假單胞菌屬

*對于該菌株的療效已經在臨床實驗中證實

$天然具有中介敏感性的菌株

毒理研究

遺傳毒性：人淋巴細胞試驗、小鼠骨髓微核試驗和小鼠體外淋巴瘤細胞試驗的結果均證實本品無緻突變作用。

生殖毒性：大鼠和小鼠的生殖毒性試驗均表明，當用藥量達産生中等程度的母體毒性的劑量水平(即200mg/kg/日，按體表面積計算，約為人用藥劑量500mg/kg/日的2-4倍)時，未發現緻畸胎作用。

尚未發現對生育力和胎兒的損害。

緻癌性：尚無有關本品動物長期使用的緻癌性研究資料。

在動物中進行的大劑量藥物耐受試驗發現，當阿奇黴素的給藥濃度為臨床所用劑量的40倍時，可引起可逆性磷脂沉積症，但通常不會産生觀察得到的毒理反應。目前尚無證據表明人類應用正常劑量的阿奇黴素時會發生類似事件。

臨床前安全性資料

阿奇黴素多劑給藥後，小鼠、大鼠和狗的多種組織(如眼睛、脊髓背根神經節、肝、膽囊、腎髒、脾髒和/或胰腺)顯微鏡檢可發現磷脂質病竈(細胞内磷脂積聚)。磷脂質病竈亦可見于幼鼠和幼犬的相似組織。該作用在停止阿奇黴素治療後是可以逆轉的。該發現對于動物和人體的意義尚不清楚。

藥代動力學

吸收

口服本品後，阿奇黴素廣泛分布于全身，生物利用度約37%，2-3小時血漿藥濃度達峰。

分布

動物試驗表明，吞噬細胞中存在高濃度阿奇黴素。試驗模型發現，活化吞噬細胞比非活化吞噬細胞釋放出更高濃度的阿奇黴素。該動物模型結果說明高濃度的阿奇黴素可被釋放到感染部位。

人體藥代動力學研究表明，阿奇黴素組織濃度遠高于血漿濃度（高出最大血漿濃度的50倍），單次給藥500mg，肺、扁桃體及前列腺等靶組織内濃度高于大多數常見病原體的MIC90。

每日口服阿奇黴素600mg，第1天和第22天的血藥峰濃度分别為0.33μg/ml和0.55μg/ml。播散性鳥型胞内分支杆菌複合體主要感染白細胞，阿奇黴素在白細胞中的平均峰濃度為252μg/ml（±49%），穩态下其濃度24小時均可保持在146μg/ml（±33%）以上。

消除

血漿消除半衰期與2-4天時的組織消除半衰期密切相關。

約12%的靜脈給藥劑量在3天内以原形從尿中排出，且大部分在最初24小時内排出。阿奇黴素口服後主要以原形經膽道排出。人膽汁中可見高濃度的阿奇黴素及10種代謝物。比較組織的HPLC及微生物含量測定的結果，發現代謝産物不具有抗菌活性。

特殊人群的藥代動力學

老年

老年健康志願者(]65歲)服藥5天後發現其AUC略高于青年健康志願者([40歲)，但尚不明确這種差異的顯著臨床意義，因此不推薦調整劑量。

腎功能受損

輕、中度腎功能不全（腎小球濾過率為10-80ml/min）患者口服阿奇黴素單劑1g後，其藥代動力學無明顯變化。嚴重腎功能不全（腎小球濾過率<10ml/min）患者的藥代動力學參數與腎功能正常者相比有統計學上的顯著差異，其藥時曲線下面積（0到120小時）分别為8.8μg·h/ml和11.7μg·h/ml，峰濃度分别為1.0μg/ml和1.6μg/ml，腎清除率分别為2.3ml/min/kg和0.2ml/min/kg。