簡介
阿昔洛韋， 化學名：9-（2-羟乙氧甲基）鳥嘌呤；别名：阿昔洛維、開鍊鳥嘌呤核苷、開糖環鳥苷、羟乙氧甲鳥嘌呤、适患療、輸維療靜、無環鳥嘌呤核苷、無環鳥嘌呤、無環鳥苷。一般為白色結晶或類白色結晶性粉末。熔融時同時分解。無臭，無味。微溶于水。由嘌呤為原料制得。醫學上用為抗病毒藥，用于皮膚及黏膜的單純疱疹病毒感染。制劑有片劑、注射劑、滴眼劑、霜劑、眼膏、膠囊劑。
藥物分析
方法名稱：阿昔洛韋原料藥－阿昔洛韋－高效液相色譜法
應用範圍：該方法采用高效液相色譜法測定阿昔洛韋原料藥中阿昔洛韋的含量。
該方法适用于阿昔洛韋原料藥。
方法原理：供試品經0.4%氫氧化鈉溶液溶解并用水稀釋，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長254nm處檢測阿昔洛韋的峰面積，計算出其含量。
試劑：
1.甲醇。
2.0.4%氫氧化鈉溶液。
儀器設備：
1.儀器
1.1高效液相色譜儀
1.2色譜柱
十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑
1.3紫外吸收檢測器
2.色譜條件
2.1流動相：甲醇 水=10 90
2.2檢測波長：254nm
2.3柱溫：室溫
試樣制備：
1.對照品溶液的制備
精密稱取阿昔洛韋對照品适量，用供試品溶液的制備方法制成每1mL中含20µg的溶液，即為對照品溶液。
2.供試品溶液的制備
精密稱取供試品約50mg，置50mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5mL使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，即為供試品溶液。
注：“精密稱取”系指稱取重量應準确至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準确度應符合國家标準中對該體積移液管的精度要求。
操作步驟：分别精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器于波長254nm處測定阿昔洛韋（C8H11N5O3）的峰面積，計算出其含量。
參考文獻：中華人民共和國藥典，國家藥典委員會編，化學工業出版社，2005版，二部，p.287。
制備
制備方法一
以鳥嘌呤為原料。鳥嘌呤和乙酐混合，加入少量乙酸和乙酸鋅，攪拌回流。減壓蒸去過量的乙酐，冷至0℃過濾，濾餅用乙醇和水洗，幹燥，得N，N＇-二乙酰鳥嘌呤，收率92.6%。将乙酐、乙酸和對甲苯磺酸混合，冷至10℃以下。攪拌下加入二氧五環，控制内溫在40℃以下。冷至室溫，加入甲苯和N，N′-二乙酰鳥嘌呤，攪拌回流。冷至室溫，加入氯仿，過濾。濾餅用氯仿洗，幹燥後溶于40%甲胺水溶液，攪拌回流。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮至漿狀物，冷卻後用乙醇洗，過濾。濾餅用水重結晶，得阿昔洛韋，收率75%，熔點255～258℃。N，N′-二乙酰鳥嘌呤也可和2-氧雜-1，4丁二醇二乙酸酯在二甲亞砜中，用對甲苯磺酸催化，于100℃下反應後，再進行層析得到阿昔洛韋的二乙酸酯，然後在飽和氨氣的甲醇溶液中進行水解，得到阿昔洛韋，以鳥嘌呤計的總收率為43%。
制備方法二
鳥嘌呤三甲基矽烷化後，再和2-苄氧基乙氧基甲基氯反應後，再去掉苄基得阿昔洛韋，收率24%。
藥學用途
藥理毒理
抗病毒藥。體外對單純性疱疹病毒、水痘帶狀疱疹病毒、巨細胞病毒等具抑制作用。該品進入疱疹病毒感染的細胞後，與脫氧核苷競争病毒胸苷激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然後通過二種方式抑制病毒複制：
①幹擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的複制；
②在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鍊結合，引起DNA鍊的延伸中斷。 該品對病毒有特殊的親和力，但對哺乳動物宿主細胞毒性低。體外細胞轉化測定有緻癌報道，但動物實驗未見緻癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可緻突變，但無染色體改變的依據。
該品的緻癌與緻突變作用尚不明确。大劑量注射可緻動物睾丸萎縮和精子數減少，藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。
藥代動力學
口服吸收差，約15%～30%由胃腸道吸收。進食對血藥濃度影響不明顯。能廣泛分布至各組織與體液中，包括腦、腎、肺、肝、小腸、肌肉、脾、乳汁、子宮、陰道粘膜與分泌物、腦脊液及疱疹液。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度的一半。藥物可通過胎盤。每4小時口服200mg和400mg，5天後的血藥峰濃度(Cmax)分别為0.6mg/L和1.2mg/L。該品蛋白結合率低（9%～33%）。在肝内代謝，主要代謝物占給藥量的9%～14%，經尿排洩。血消除半衰期（tl/2β）約為2.5小時。肌酐清除率50～ 80ml/分鐘和15～50ml/分鐘時，血消除半衰期（tl/2β）分别為3.0小時和3.5小時。無尿者的血消除半衰期（tl/2β）長達19.5小時，血液透析時降為5.7小時。該品主要經腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排洩，約14%的藥物以原形由尿排洩，經糞便排洩率低于 2%，呼出氣中含微量藥物。血液透析6小時約清除血中60%的藥物。腹膜透析清除量很少。
适應症
1.單純疱疹病毒感染：口服用于生殖疱疹病毒感染初發和複發病例；對反複發作病例口服該品用作預防。注射劑用于免疫缺陷者。初發和複發性粘膜皮膚感染的治療以及反複發作病例的預防；也用于單純疱疹性腦炎治療。
2.帶狀疱疹：口服用于免疫功能正常者帶疱疹和免疫缺陷者輕症病例的治療。注射劑用于免疫缺陷者嚴重帶疱疹病人的治療。
3.免疫缺陷者水痘的治療。
4.局部用于單純疱疹病毒所緻的早期生殖疱疹感染和免疫缺陷者自限性粘膜皮膚單純疱疹的初治和複發病例。
5.用其鈉鹽治療急性視網膜壞死。核苷酸類抗病毒藥，用于治療：
①單純疱疹性角膜炎；
②單疱疹；
③帶疱疹；
④用其鈉鹽治療急性視網膜壞死。主要用于單純疱疹病毒及帶狀疱疹病毒引起的淺、深層角膜炎。
臨床應用
1.單純疱疹病毒感染：用于生殖器疱疹病毒感染初發和複發病例，對反複發作病例口服該品用作預防。
2.帶狀疱疹：服用于免疫功能正常者帶狀疱疹和免疫缺陷者輕症病例的治療。
3.免疫缺陷者水痘的治療。
阿昔洛韋在感染細胞中經病毒的胸苷激酶（TK酶）及細胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韋，抑制病毒DNA多聚酶。此外，一旦三磷酸阿昔洛韋摻入病毒正在延長的DNA，即導緻DNA的合成中止。臨床上和實驗中都發現過耐藥的病毒株，耐藥性的形成與病毒胸苷激酶的基因突變有關。
用法用量
口服用量
①生殖器疱疹初治和免疫缺陷者皮膚粘膜，單純疱疹口服200mg，一日5次，共10日；或口服400mg，一日3次，共5日；複發性感染和慢性抑制療法，每8小時口服200mg，共6個月，必要時劑量可加至每日5次，每次200mg，共6個月。
②腎功能不全者，肌酐清除率低于10ml/min，每24小時150mg；肌酐清除率10—15ml/min時，每12—24小時300mg；肌酐清除率>50ml/min者每8小時300mg。小兒劑量尚未确立。
靜脈滴注用量
①重症生殖器疱疹初治，按體重每8小時5mg/kg，共5日。
②免疫缺陷者皮膚粘膜單純疱疹或嚴重帶狀疱疹，每8小時5mg/kg，靜滴1小時以上，共7—10日。
③單純疱疹性腦炎，每8小時10mg/kg，共10日。
④成人急性或慢性腎功能不全者不宜用該品靜滴，因滴速過快時可引起腎功能衰竭。
⑤成人每日最高劑量按體重30mg/kg，或按體面積1.5g/平方米。
小兒
①重症生殖器疱疹初治，嬰兒與12歲以下小兒，每8小時按體表面積250mg/平方米，共5日。
②免疫缺陷者皮膚粘膜單純疱疹，嬰兒與12歲以下小兒，每8小時按體表面積250mg/平方米，共7日，12歲以上按成人量。
③單純疱疹性腦炎，每8小時按體重10mg/kg，共10日。
④小兒最高劑量為每8小時按體表面積500mg/平方米。
局部外用
體表面積每25平方厘米用油膏長1.25cm。局部用藥，成人與小兒均每3小時一次，一日6次，共7日。
(1)一旦疱疹症狀與體征出現，應盡早給藥。
（2)口服膠囊可同時進食，對吸收無明顯影響。生殖器複發性疱疹感染以間歇短程療法給藥有效。由于動物實驗曾發現該品對生育的影響及緻突變，因此口服劑量與療程不應超過推薦标準。生殖器複發性疱疹的長程療法也不應超過6個月。
(3)靜脈給藥： ①阿昔洛韋鈉供靜脈滴注，藥液至少在1小時内勻速滴入，避免快速滴入或靜脈推注，因為這樣給藥發生腎小管内藥物結晶沉積，引起腎功能損害的病例可達10%； ②靜滴後2小時，尿藥濃度最高，此時應給病人充足的水，防止藥物沉積于腎小管内； ③血透可使血藥濃度降低60%，故每血透6小時應重複給藥一次劑量； ④配液方法：先加入注射用水1ml使溶解後，再加入适量的溶液（如葡萄糖注射液），使濃度不高于7mg/ml，若濃度太高（10mg/ml)可引起靜脈炎，外溢時注射部位出現炎症。新生兒不宜以含苯甲醇的稀釋液配制靜滴液，否則易引起緻命性的綜合征，包括酸中毒、中樞抑制、呼吸困難、腎功能衰竭、低血壓、癫痫和顱内出血等。
(4)油膏僅用于皮膚，不能用于眼。塗藥時需戴指套或手套。
(5)緻癌和緻突變：體外細胞轉化測定有緻腫瘤報道，但動物實驗末見緻癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可緻突變，但無染色體改變的依據。該品緻癌與緻突變尚不确切。
(6)生育與孕婦：大劑量口服可緻動物精子數減少，然而人體每日口服400mg和1000mg連續6個月未見類似情況。藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。
(7)乳母：藥物在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.6—4.1倍，但未發現乳兒異常。
(8)随訪檢查：由于生殖器疱疹患者大多易引起子宮頸癌，因此患者至少一年應檢查一次，以早期發現。靜脈用藥可能引起腎毒性，用藥前或用藥期間應檢查腎功能。滴眼後偶見輕微刺激，但能很快适應。該品水溶性差，在寒冷氣候下易析出結晶，用時需使溶解。靜脈注射需用大量葡萄糖氯化鈉注射液稀釋，pH偏堿，靜脈點滴時宜緩慢，勿使之漏至血管外，以免引起疼痛及靜脈炎。因該品鈉鹽偏堿性，故不宜和其他藥物配伍使用。該品易引起疱疹病毒耐藥性，嚴重病例發現耐藥性時需更換其他藥物。服藥期間宜多飲水；腎功能不全者肌酐清除率>0.835ml/1.73平方米·秒者，5mg/kg，每8h一次；肌酐清除率0.167～0835ml/1.73平方米·秒者，5mg/kg，每12～24h一次；肌酐清除率<0.167ml/1.73平方米·秒者，劑量減為2.5mg/kg，每24h給藥一次；血透後應補充一次劑量。塗眼，适量，每日5次，同時應用抗菌藥物。 滴眼：每次1～2滴，每日3～5次，愈後再用3日。共5日。
不良反應
1.常見的不良反應：注射部位的炎症或靜脈炎、皮膚瘙癢或荨麻疹。
2.少見的不良反應：口服給藥皮膚瘙癢，長程給藥偶見月經紊亂。注射給藥特别靜脈注射時，少見有急性腎功能不全、血尿和低血壓。
3.罕見的不良反應：昏迷、意識模糊、幻覺、癫痫等中樞神經系統症狀。
4.局部用藥不良反應：出現輕度疼痛、灼痛和刺痛占28%，瘙癢占4%，皮疹0.3%。
5.以下症狀如持續存在或明顯應引起注意：長期口服該品出現關節疼痛、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐、暈眩（較短程用藥為多）。長期用藥少見有痤瘡和失眠；短程用藥少見有食欲減退。注射用藥常見輕度頭痛，少見多汗。該品對細胞毒性小，安全範圍大。外用滴眼劑和乳膏劑無明顯不良反應。靜脈給藥需緩慢滴注1小時以上或連續緩慢滴注，一般無反應。
有時可見皮疹、荨麻疹、發燒等過敏反應，停藥即消退。亦有時出現頭痛、惡心、低血壓、血尿等不良反應。口服200—800mg，一日5次，大量飲水也無明顯反應，正常人耐受性較強。但在高濃度快速滴注或口服大劑量的失水病人，可因該品水溶性差，輸液過少析出結晶阻塞腎小管、腎小球而造成腎功能衰竭。腎功能不正常的病人和嬰兒排洩功能低，需減量給藥。靜脈點滴或口服未見對骨髓有何影響。一時性血清肌酐升高，皮疹，荨麻疹，出汗，血尿，低血壓，頭痛，惡心等。ACV的不良反應較其他抗病毒藥為少，多出現在血藥濃度超過25mg/L時，此時可能出現惡心、嘔吐、腹部不适；大劑量快速靜注後可能有尿素氮、肌酐升高、腎小管内結晶沉澱、血尿。少數患者可出現嗜睡、谵妄、震顫等，停藥後可自愈。外用軟膏偶可有局部燒灼或刺痛感。偶可發生角膜上皮損害即彌漫性表層角膜炎。
除偶有頭暈、嘔吐、頭痛外，口服阿昔洛韋幾乎無毒，靜注耐受較好，隻1%病人會發生腦病，高劑量靜注可引發神經系統障礙。大劑量突擊性注射，可發生急性腎小管壞死。
臨床研究
【功效主治】
1.單純疱疹病毒感染：用于生殖器疱疹病毒感染初發和複發病例，對反複發作病例口服該品用作預防。
2.帶狀疱疹：服用于免疫功能正常者帶狀疱疹和免疫缺陷者輕症病例的治療。
3.免疫缺陷者水痘的治療。
【化學成分】 該品主要成分為阿昔洛韋，其化學名為9-(2-羟乙氧甲基）鳥嘌呤。其化學結構式：分子式：C8H11N5O3分子量：225.21
【藥物相互作用】
1 與齊多夫定（Zidovudine）合用可引起腎毒性，表現為深度昏睡和疲勞。
2 與丙磺舒競争性抑制有機酸分泌，合并用丙磺舒可使該品的排洩減慢，半衰期延長，體内藥物量蓄積。
【不良反應】 偶有頭暈、頭痛、關節痛、惡心、嘔吐、腹瀉、胃部不适、食欲減退、口渴、白細胞下降、蛋白尿及尿素氮輕度升高、皮膚瘙癢等，長程給藥偶見痤瘡、失眠、月經紊亂。
【禁忌症】 對該品過敏者禁用。
禁忌
老年人：由于生理性腎功能的衰退，該品劑量與用藥間期需調整。以下情況需考慮用藥利弊：脫水或已有腎功能不全者，該品劑量應減少。嚴重肝功能不全者、對該品不能承受者、精神異常或以往對細胞毒性藥物出現精神反應者，靜脈應用該品易産生精神症狀，需慎用。
1.對該品有過敏史者禁用。
2.肝、腎功能異常者需慎用。
3.孕婦勿口服或靜脈注射，可外用。孕婦禁用；靜脈滴注時間不少于1h。
注意事項
1.對更昔洛韋過敏者也可能對該品過敏。
2.生殖器複發性疱疹感染以問歇短程療法給藥有效。由于動物實驗曾發現該品對生育的影響及緻突變，因此口服劑量與療程不應超過推薦标準。生殖器複發性疱疹的長程療法也不應超過6個月。
3.生育與孕婦：大劑量注射劑可緻動物睾丸萎縮和精子數減少，然而人體每日口服400mg和1000mg連續6個月未見類似情況。藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。
4.乳母：藥物在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.6～4.1倍，但未發現乳兒異常。兒童中亦未發現特殊不良反應。
5.成人急性或慢性腎功能不全者不宜用該品靜滴，因滴速過快時可引起腎衰竭。
6.老年人：由于生理性腎功能的衰退，該品劑量需調整。
7.以下情況需考慮用藥利弊：脫水或已有腎功能不全者，該品劑量應減少。嚴重肝功能不全者、對該品不能承受者、精神異常或以往對細胞毒性藥物出現精神反應者，靜脈應用該品易産生精神症狀，需慎用。
8.嚴重免疫功能缺陷者長期或多次應用該品治療後可能引起單純疱疹病毒和帶狀疱疹病毒對該品耐藥。如單純疱疹患者應用阿昔洛韋後皮損不見改善者應測試單純疱疹病毒對該品的敏感性。
9.對診斷的幹擾：靜脈給藥可引起腎小管阻塞，使血肌酐和尿素氮增高。如劑量恰當、水分充足不會引起。
10.随訪檢查：女性生殖器疱疹患者大多易患子宮頸癌，因此患者至少每年應檢查一次，以早期發現。靜脈用藥可能引起腎毒性，用藥前或用藥期間應檢查腎功能。
11.逾量處理：該品無特殊解毒藥。主要采用對症治療和支持療法：給予充足的水分防止藥物沉積于腎小管；血透有助于排洩血中的藥物，對急性腎衰竭和血尿患者尤為重要。
【貯藏】密閉保存。
【有效期】暫定二年。
腎功能障礙病人阿昔洛韋靜脈注射劑量的調整
肌酐清除（mL/
>50 100 8
25~50 100 12
10~25 100 24
0~10（血透後用藥） 50 24
注意：國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫數據顯示，阿昔洛韋導緻急性腎功能損害和頭孢拉定導緻血尿的問題依然突出。
相互作用
1.靜脈給藥時與幹擾素或甲氨蝶呤（鞘内）合用，可能引起精神異常，應慎用。2.靜脈給藥時與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特别對腎功能不全者更易發生。
3.丙磺舒可減少該品靜脈給藥時藥物自腎小管的分泌，使血藥濃度增高，消除半衰期延長，毒性增加。
4.與齊多夫定合用可引起腎毒性，表現為深度昏睡和疲勞。丙磺舒、β内酰胺類可提高該品的血藥濃度。該品與氨基糖甙類合用，可增加腎毒性。該品與丙磺舒競争性抑制有機酸分泌，并用丙磺舒可使該品的排洩減慢，半衰期延長，體内藥物量蓄積。
藥品制劑
阿昔洛韋滴眼液：8ml：8mg。阿昔洛韋眼膏：3%。
阿昔洛韋片：200mg。
注射用阿昔洛韋鈉：250mg。
阿昔洛韋乳膏：3%。
靜滴，一次5mg/kg，加入輸液中滴注一小時，8小時一次，連續7天。12歲以下兒童按每平方米250mg給予。
腎功能不足應減量：肌酐清除率每分每平方米25-50ml者，按上述量每12小時一次；清除率每分每平方米10-25ml者減為每24小時一次；清除率每分每平方米0-10ml者減為2.5/kg，每24小時一次。國内治療乙肝為一次7.5mg/kg，一日2次，溶于适量輸液中，滴注時間約2小時，連用10-30日。口服，一次200mg，每4小時一次，或一日1g，分次給予，療程視病情而定，從幾天到半年。治生殖器疱疹，一次0.2g，一日4次，連用5-10天。注射用藥不可用于肌注和皮下注射。
