甲磺酸伊马替尼片:抗肿瘤药物-中文百科频道

成份

本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

化学名称：4[(4甲基1哌嗪)甲基]N[4甲基3[[4（3吡啶）2嘧啶]氨基]苯基]苯胺甲磺酸盐

化学结构式：

分子式：CHN0·CHS0

分子量：589.7

性状

本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。

适应症

用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期；

用于治疗不能切除和／或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者；

用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料。中国人群数据有限。

用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和／或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLlPDGFRα融合激酶的成年患者。

用于治疗骨髓增生异常综合症／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者

用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816VcKIT基因突变或未知cKit基因突变的成人患者

用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

规格

(1)0.1g；(2)0.4g

用法用量

1、治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。

通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

不能吞咽药片的患者（包括儿童），可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中（100mg片约用50ml，400mg约用200ml）。应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

2、特殊患者的调整剂量详见说明书。

禁忌

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

动物研究表明本药存在生殖毒性(见毒理研究的生殖毒性部分)。

目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。

哺乳

伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日乳汁的最大摄入量，婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10％，但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。

儿童用药

3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。

尚无3岁以下儿童用药经验。

老年用药

与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数(LVEF)，在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

药物过量

治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对甲磺酸伊马替尼过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。

不同剂量下报告的事件如下：

成人用药过量：

1200到1600mg(持续时间从1至10天不等)：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。1800至13200mg(每日剂量高达3200㎎，使用6天)：无力、肌痛、CPK升高、胆红素升高、胃肠疼痛。6400mg(单剂量)：文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。

810g(单剂量)：报告出现呕吐和胃肠疼痛。

儿童用药过量

一名暴露于单剂量400㎎药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和食欲缺乏，另一名三岁男童暴露于单剂量980mg药物，出现白细胞计数下降和腹泻。

临床试验

以下均为国外研究报道。

慢性髓性白血病临床研究

对Ph+慢性髓性白血病急变期、加速期和经α干扰素(INF)治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的Ⅱ期临床研究。

在一项大规模、开放、对照的Ⅲ期临床试验中，患者为新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病患者(Ph+CML)。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，3840％患者的年龄为≥60岁，1012％患者的年龄为≥70岁。

新诊断的慢性期：一项Ⅲ期临床试验比较了甲磺酸伊马替尼单药治疗与干扰素α(IFN)和阿糖胞苷(AraC)联合治疗的疗效。治疗无效（6个月时未达到完全血液学缓解（CHR）,白细胞计数增加，24个月时未达到主要细胞遗传学缓解（MCyR))，疗效丧失(完全细胞遗传学缓解或主要细胞遗传学缓解丧失)或对治疗严重不能耐受的患者可以由一个治疗组交叉至另一个治疗组。

甲磺酸伊马替尼治疗组的患者接受甲磺酸伊马替尼每天400㎎剂量。干扰素治疗组的患者接受干扰素5MlU／m[sup]2[/sup]／天皮下注射；向时合用AraC20㎎／m[sup]2[/sup]天皮下注射，每月10天。

新诊断CML实验研究中的缓解结果如下表(60个月时的数据)。

p[0.001，Fisher’sexacttest

数据不全,样本中仅2例患者

60个月，甲磺酸伊马替尼组无进展生存率为83.2％,95％置信区间为(79,87)；对照组为64.1％(59.69)(P[0.001)。甲磺酸伊马替尼组第一年疾病进展率为3.3％,第二年为7.5％,第3、4、5年分别为4.8％、1.5％和0.9％。

细胞遗传学的缓解程度对甲磺酸伊马替尼组患者的长期预后有重要影响。治疗12个月时达完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解患者中，分别有97％和93％的患者在第60个月时仍未进展到加速期或急变期；而治疗12个月时未达到主要细胞遗传学缓解的患者中。

只有81％在第60个月时没有进展到晚期CML(总体比较p[0.001；完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解之间的p=0.20)。以18个月的缓解情况为评估时间点，达完全细胞遗传学缓解、部分细胞遗传学缓解和未达主要细胞遗传学缓解的患者在60个月时的未进展率分别为99％、90％．和83％，完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解在长期预后上显示出统计学差异(p[0.001)。

分子学监测可以提供更多的预后信息。治疗12个月时达完全细胞遗传学缓解且BcrAb1转录水平下降至少31og的患者在60个月时保持无进展生存的可能性明显高于只达到完全细胞遗传学缓解而BcrAb1转录水平下降程度小于3109者(95％vs89％，p=0.068)，更高于12个月时未达到莞全细胞遗传学缓解者(70％，p[0.001)。

如果只考虑进展到加速期／急变期的可能性，则上述三类患者的无进展生存率分别为100％、95％和88％（(总体比较，p[0.001；CCyR伴MM与CCyR不伴MMR比较，p=0.007)。以18个月时的缓解情况为评估时间点,达完全细胞遗传学缓解伴主要分子学缓解的患者，60个月时未进展到加速期／急变期的几率为100％，达完全细胞遗传学缓解不伴分子学缓解者为98％，而未达完全细胞遗传学缓解者只为87％(总体比较p[0.001；CCyR伴MMR与CCyR不伴MMR比较，p=0.105)。

采用经验证的FACTBRM问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFNAraC组，生活质量数据表明，接受甲磺酸伊马替尼治疗的患者能够保持心情愉快。

α干扰素治疗失败的慢性期患者：(532例，起始剂量400㎎，每日一次)65％的患者获得了主要细胞遗传学反应，53％获得了完全缓解，95％获得了完全血液学反应。

加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受伊马替尼400㎎，每日一次；158例接受600㎎，每日一次)。结果71.5％患者获得确切的血液学反应，42％患者获得完全血液学反应，28％患者获得主要细胞遗传学反应(即分裂中费城染色体阳性细胞减少到[35％)，20％获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400㎎和600㎎剂量组之间无明显差异，但600㎎剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600㎎剂量组的至疾病进展时间明显不同。

急变期：(260例患者，其中95例[37％]在进入加速期或急变期前均已接受过化疗，另165例[63％]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600㎎，每日一次)。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％的患者获得了肯定的血液学反应(未接受过治疗的患者为36％，接受过治疗的患者为22％)，15％的患者观察到主要细胞遗传学反应。在600㎎／天患者的血液学反应比400㎎／天的患者高(分别为33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。

儿科患者：一个开放、多中心、单药治疗的Ⅱ期临床试验中,51例新诊断的未经治疗的儿科慢性期CML患者入组。甲磺酸伊马替尼治疗剂量为340mg／m[sup]2[/sup]／天，未出现剂量限制性毒性反应，无患者中断治疗。甲磺酸伊马替尼治疗后患者病情迅速缓解，8周后78％的患者获得了CHR，其中65％的患者获得完全细胞遗传学缓解（CCyR），比例高于成人患者。81％的患者获得MCyR,其中16％获得部分细胞遗传学缓解(PCyR)。

大部分获得CCyR的患者是在第3个月到第10个月之间获得CCyR的，KaplanMeier分析显示这些患者获得缓解的中位时问为5.6个月。

有8名患儿(3名CML，4名急性白血病)进行另一项I期试验，3人接受的剂量为173200㎎／m[sup]2[/sup]／天，4人接受剂量约为260㎎／m[sup]2[/sup]／天,1人接受360㎎／m[sup]2[/sup]／天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比，总共39名儿童中没有特别的安全性问题。

CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名儿童患者入组—项剂量逐渐增大的I期试验，这些患者既往曾接受过多次治疗，其中45％接受过骨髓移植，68％接受过多种药物化疗。

患者按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼治疗，其中260㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)、340㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=11)、440㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=8)和570㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML患者中，7人(54％)获得完全细胞遗传学缓解，4人(31％)获得部分细胞遗传学缓解，相当于85％获得了主要细胞遗传学缓解。

胃肠道间质瘤(GIST)的临床研究

对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤(GIST)患者进行了一项开放、随机、多国家参加的Ⅱ期临床试验。在这项试验中，入选的147例患者随机接受口服伊马替尼400㎎或600mg治疗，每日一次，最长治疗36个月。平均治疗6—12个月(不长于36个月)。这些患者的年龄在1883岁之间，病理诊断为CKit阳性的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)，且不能手术切除和／或为转移性。

两个剂量组人群的缓解率没有明显不同，随着治疗时间延长，很多在中期分析时疾病稳定的患者获得了部分缓解(中位随访时间31个月)。缓解的中位时间为13周(95％C.I:1223)，至缓解失败的中间时间为122周(95％C.1.:106147),整体研究是84周(95％C.I.:71109)。总体中位生存率数据还未完成；随访36个月时,KaplanMeier生存分析估计生存率为68％。达到疾病稳定和部分缓解的患者，其生存时间无统计学差异。

两个临床试验(B2222和S0033研究)中，患者接受400㎎／天或600㎎／天的起始剂量治疗，疾病进展时，剂量增加至800㎎／天。总共有103例患者的剂量增加到800㎎／天，增加剂量后，6例患者出现了部分缓解，21例患者出现了疾病稳定，总的临床获益率为26％。从目前已知的安全性资料，增加剂量到800㎎／天似乎并没有影响到甲磺酸伊马替尼的治疗安全性。

胃肠道间质瘤(GIST)辅助治疗的临床研究(Z9001)

在一项有713名患者参加的多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究中对格列卫的辅助治疗进行了研究。患者年龄范围1891岁。原发性GIST完全切除术后，患者随机至下列两组之一：甲磺酸伊马替尼400㎎／天或者相应的安慰剂对照组治疗1年。

入组患者包括组织学诊断为经过免疫化学证实的表达KIT蛋白的原发性GIST，肿瘤最长径≥3cm，入组前14至70天行全切术的患者。

研究的有效性终点为无复发生存期(RFS)，为随机日至复发日或任何原因死亡日期之间的时间。

伊马替尼显着延长了RFS，伊马替尼组患者中75％在第38个月时未发生复发，而安慰剂组为20个月(95％CIs，[30不可估计]；[14不可估计]：(HR=0.398[0.2590.610],p[0.0001))。伊马替尼组12个月的RFS明显优于安慰剂组，其RFS分别为97.7％和82.3％(P[0.0001)。与安慰剂组相比．在前12个月期间GIST复发的相对风险降低89％(HR=0.113；95％C1：0.049—0.264)。

根据肿瘤大小,有丝分裂数、原发肿瘤部位等对不同复发风险的原发性切除术后的GIST患者进行了回顾性分析。Z9001试验中，713例患者人群中，556名患者有有丝分裂数据。根据NIH及AFIP风险分类所进行的亚组分析如下表述。低复发风险的患者不能从该辅助治疗中得到临床获益。

按NIH和AFIP风险分类标准的Z9001试验RFS分析总结

*整个随访阶段

N.E.=不可估计

HES／CEL的临床研究

这项研究包括14例嗜酸细胞过多综合征／慢性嗜酸粒细胞白血病(HES／CEL)患者，这些患者的年龄范围是16至64岁，接受甲磺酸伊马替尼每日100mg至1000mg治疗。另外在35篇已发表的病例报告中,报道了162例年龄为11至78岁的HES／CEL患者，按每日75㎎至800㎎的剂量接受甲磺酸伊马替尼治疗,血液学缓解率见下表。文献报道中患者的缓解持续时间范围是6+周至44个月。

HES／CEL的缓解率

MDS／MPD的临床研究

在一项开放的、多中心Ⅱ期临床研究中(B2225),考察甲磺酸伊马替尼治疗与Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括了7例骨髓增生异常综合征／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)患者。这些患者接受甲磺酸伊马替尼每日400mg治疗,患者的年龄范围是20至86岁。

另外在12篇已发表的病例报告和一项临床研究中报道了24例MDS／MPD患者,这些患者的年龄范围为2至79岁，除3例患者接受较低剂量(100㎎／200㎎／300mg)外，其余患者接受甲磺酸伊马替尼剂量为每日400㎎。在总共31例接受治疗的MDS／MPD患者中，14例患者(45％)达到完全血液学缓解，12例患者(39％)达到主要细胞遗传学缓解(包括10例完全细胞遗传学缓解)。

16例患者有染色体易位，包括染色体5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有这些患者都达到血液学缓解(13例是完全缓解)。14例患者中有12例出现了细胞遗传学缓解(10患者完全缓解)。没有与PDGFR基因重排相关的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者达到完全血液学缓解，没有1例达到主要细胞遗传学缓解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制后，分子复发的患者出现分子缓解。在Ⅱ期研究中接受治疗的7例患者的中位治疗时间是12.9个月(0.826.7)在已发表的文献中，有缓解的患者的中位治疗时间范围在1周至18个月以上，结果见下表。在Ⅱ期研究中缓解的持续时间是141+天至457+天。

MDS／MPD的缓解率

这项研究包括5例侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)患者，这些患者接受甲磺酸伊马替尼的剂量为每日100㎎至400㎎，年龄范围是49至74岁。

2例患者在近膜区有Kit突变(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816VcKit突变(被认为对甲磺酸伊马替尼不敏感)，1例患者同时患有CML。

有D816VcKit突变的患者对甲磺酸伊马替尼不敏感，不应该接受甲磺酸伊马替尼治疗。

它的特征是染色体17和22易位，引起α11型胶原基因和PDGFB基因融合。

10例患者有PDGFB基因重排，5例患者没有可获取的细胞遗传学数据，3例患者有复杂的细胞遗传学异常。

在10例有PDGFB基因重排的患者中，4例完全缓解，6例部分缓解。

由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故严重肾功能不全及正接受透析治疗的患者可接受起始剂量为400㎎的治疗。