肺移植:肺部手术-中文百科频道

疾病种类

主要为：慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）、肺囊性纤维化、ɑ-1抗胰蛋白酶缺乏，特发性肺动脉高压，这些疾病占整个肺移植疾病谱85%。剩下的15%由结节病、肺淋巴管平滑肌瘤病等相对少量的疾病组成。国际心脏和肺移植协会对世界范围内100多个移植中心的23000余例患者进行详细登记，根据2009年登记报告，肺移植患者的中位生存时间大约为5.4年，其中双肺移植的中位生存时间优于单肺移植（6.6年vs4.6年）。

手术指征

肺移植受体的一般指征为：终末性良性肺疾病功能严重受损、内科药物和一般外科手术治疗无效、日常活动严重受限、预期寿命只有1-2年、没有其他重要脏器功能衰竭。美国胸外科协会和国际心肺移植协会联合制定的受体选择标准为：合适年龄(见后）心肺移植55岁、单肺移植65岁、双肺移植60岁；临床和生理功能上的严重疾病；药物治疗无效或者缺乏；预期寿命有限；理想的营养状态；社会心理状态和控制情绪能力满意。

禁忌症

不能控制的肺部或者肺外感染；过去两年中有恶性肿瘤病史；其他重要脏器的存在严重功能障碍；严重的冠状动脉疾病或者心力衰竭；严重的胸廓或者脊柱畸形；没有戒烟；药物或者酒精依赖；没有解决的心理疾病或者不能配合治疗；HIV感染；活动性乙肝或者丙肝。

手术方式

肺移植的手术方式大致包括四种：单肺移植、双肺移植、心肺移植和活体肺叶移植。手术方式的选择由许多因素影响，包括受体的疾病、年龄、病情严重程度、移植中心的经验、供体的稀缺性等。特发性肺高压患者单肺移植后围手术期管理相对困难，因此也有很多人主张进行双肺移植或者心肺联合移植。

对于感染性疾病如肺囊性纤维化及支气管扩张目前主要主张进行双肺移植，因为另一侧的自体肺是非常严重的感染源，对于移植后的供体肺和以后的生活质量都可以造成严重的影响。近几年双肺移植所占的比例逐渐上升，不断增加的围手术期经验及病人良好的预后和生活质量，使其已经替代单肺移植成为最为青睐的肺移植手术方式。

皮肤切口选择

双肺移植常见的有双侧前外侧切口、chamshell切口（即双侧前外侧开胸并横断胸骨）。单肺移植常见切口有前外侧切口，或者后外侧切口。

免疫方案

移植物与宿主之间的排异反应是肺移植面临的主要问题之一，为了降低移植物抗宿主免疫反应，所有肺移植的病人需要终身服用免疫抑制剂。目前采用的免疫抑制方案主要包括免疫诱导和免疫维持。标准的免疫诱导方案包括兔或者马的抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)以及鼠的单克隆抗CD-3细胞的抗体(OKT3)。近来对于白介素-2受体的抗体（daclizumab及basiliximab）的应用引起越来越广泛的兴趣，它主要作用于白介素-2受体的ɑ链上。免疫维持方案选择常常包含多种药物：钙调酶抑制剂（环孢霉素A或者FK506），细胞周期抑制剂（硫唑嘌呤或者晓悉）以及激素。

常见并发症

感染

感染是移植术后早期最主要的并发症，也是围手术期死亡最为主要的原因。细菌感染是围手术期最为主要的致病因素，常见的还有念珠菌、霉菌、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒。围手术期常规使用广谱抗生素，抗生素的选择通常需要复盖供体和受体可能的致病菌。

在药敏结果出来之前通常是经验性使用抗生素，在药敏结果出来之后就要相应调整。在早期的分泌物标本中如果分离出霉菌或者白色念珠菌，即便没有侵袭或者播散的证据也要考虑预防性用药，氟康唑100-200mg一天一次口服或者静脉使用以防止念珠菌感染。伊曲康唑200mg口服一天两次或者雾化吸入两性霉素10-15mg以防止曲霉菌感染。

当供体CMV抗体阳性而受体CMV抗体阴性时最容易发生CMV病毒感染。对于RCMV-/DCMV+患者术后常规应用6个月缬更昔洛韦预防病毒感染，对于RCMV+则使用3-6月缬更昔洛韦。

缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤是急性肺损伤的一种，伴随着肺泡的破坏和血管通透性的增高。在移植术后早期的发生率为10-15%，中重度的缺血再灌注损伤通常伴随着氧合受损、肺顺应性降低、肺动脉压增高及胸片浸润影。缺血再灌注损伤是原发性移植物衰竭的主要原因。国际心脏和肺移植协会对于原发性移植物功能不全的分级建议如下：

Grade0-PaO2/FiO2>300且影像学正常

Grade1-PaO2/FiO2>300且胸片存在散在浸润影

Grade2-PaO2/FiO2在200-300之间

Grade3-PaO2/FiO2<200

有报道与低度的移植物功能不全相比，Grade3级移植物功能不全与术后90天内死亡率增高相关（17%vs9%）。而发生Grade 3级移植物功能不全的危险因素有供体年龄过大、200年支以上的供体吸烟史、受体肺动脉高压及移植原发疾病。

气道并发症

支气管吻合口的并发症包括狭窄、断裂、气管软化等，而吻合口狭窄是最常见的并发症。气道并发症是肺移植术后的主要并发症和死亡的主要原因之一。供体支气管血供差是气道并发症的重要原因之一，但就目前的移植技术而言，不必进行支气管动脉重建也能避免供体支气管缺血。

供体支气管的血供在术后几天内依赖肺动脉血供，缩短供体支气管的长度能够减少术后支气管缺血的可能性，通常要求供体支气管离断水平在上叶开口处两个软骨环的近段主支气管，这样能够有效减少供体支气管的缺血部分并大大减少气道并发症的概率。气道并发症可以通过一系列手段进行确诊，常规应用支气管镜术后监测吻合口的情况能够早期发现气道并发症，偶尔情况下由于一些其他的原因行CT检查也可以发现气道狭窄和断裂等并发症，实际上在临床工作中发现CT对于诊断和评估气道并发症非常有用。

气道狭窄通常伴随着呼吸困难、喘鸣及FEV1的下降，支气管镜检查可以明确诊断。正常的支气管吻合口可以看到完整的吻合口缝线以及完整的上皮，偶尔会看到上皮片状的浅坏死，这一般不会造成任何问题。膜部的缺损在保守治疗下一般都会愈合，而软骨部的缺损通常会造成后期气道狭窄。

严重的支气管断裂（大于50%周径）一般需要一定的干预以保证气道的完整和通畅。偶尔情况下严重断裂造成支气管腔与胸膜腔相通而导致气胸和严重漏气，如果肺充分扩张胸腔充分引流，一般瘘口都会最终愈合而且一般都不会有狭窄。也有支气管断裂后直接与纵隔相通而导致严重的纵隔气肿，如果肺充分扩张可以通过纵隔镜在吻合口处放置纵隔引流管，通常这也会导致吻口满意愈合而不留狭窄。

有文献报道早期应用雷帕霉素的移植患者吻合口裂开的发生率较高，因此移植术后早期应用雷帕霉素需要谨慎。肺移植术后由于支气管吻合口缺血等原因，吻合口容易发生真菌感染。白色念珠菌和曲霉菌是对于吻合口可能造成致命感染的潜在致病原。Nunley等统计了61例支气管吻合口真菌感染的患者发现绝大部分感染源是曲霉菌。

吻合口真菌感染后并发气道狭窄的概率为46.7%显着高于无真菌感染组。真菌感染后引起的特异性吻合口并发症包括支气管狭窄、支气管软化和大出血。气管腔内支架、球囊扩张、电烧灼、激光等在气道并发症的处理中有一定作用。如果支气管镜检查吻合口存在假膜等情况，需要马上进行活检排除真菌感染，一旦确诊通常情况下需要用全身和局部雾化抗真菌药物，雾化抗真菌药物可以使药物直接到达病灶处。

急性排异

急性排异反应在肺移植发展中是一个非常重要的问题，在上世纪60-70年代是非常棘手而且常常是非常致命的问题。直到环孢霉素的出现才使移植术后急性排异发生率大大下降，而且这也直接使80年代人类肺移植的成功成为可能。但尽管免疫抑制药物在不断发展，临床工作中急性排异还是时有发生。

急性排异反应通常在肺移植术后前几个月发生概率最高，随着时间的推移而概率慢慢降低。急性排异是淋巴细胞主导的血管和气道周围的炎症反应。目前认为急性排异（特别是反复发生的急性排异）是发生慢性闭塞性细支气管炎的危险因素体液免疫在急性排异中的作用还存在争议，一些证据显示毛细血管炎是有体液免疫介导，抗-HLA抗体可能在中间起到非常重要的作用。抗体介导的排异反应对于激素治疗无效，往往需要一些其他的治疗：如血浆置换、静脉丙种球蛋白及利妥西单抗等。

急性排异的临床表现不具备特异性，主要症状包括低热、气短、咳嗽、低氧、白细胞增多、肺功能下降等。影像学表现：肺门周围有浸润影、肺间质水肿、胸腔渗出都是早期急性排异的表现，但是也不具备特异性。依靠临床表现区别急性排异和肺部感染非常困难，但是作出及时准确地判断又非常重要，因为两者的治疗方式截然不同。

移植后期发生的急性排异在影像学上没有特异性表现，许多移植中心建议患者出院后利用家庭肺功能测量仪来监测移植物功能，一旦移植物功能稳定后每天的测量数据变异在5%之内，而FEV1和FVC下降大于10%超过两天提示存在感染或者排异的可能性。肺移植术后移植物排异的诊断还需要结合支气管镜活检，建议病人术后1月、3月、6月、12月、18月、24月进行常规的经气管镜肺穿刺活检。

当移植术后患者出现感染或者排异的症状时，许多临床肺移植中心采用支气管镜检查肺泡冲洗或者经支气管镜肺活检的方法进行进一步区别和证实，这种有创检查的特异性大概69%左右。活检一般需要取到3-5块较好的组织块，一般情况下对于双肺移植和心肺移植的患者只需活检一侧的移植肺就可以，但是活检的部位通常选择不同的肺叶和肺段。

对于急性排异的药物治疗通常是选用大剂量激素冲击，甲强龙500mg-1000mg/天，连用三天。通常在用药24-48小时之后临床症状得到缓解，肺功能也在数周之后恢复至基线水平。之后强的松改为0.5mg-1mg/kg/天，数周之后改为维持量口服。对于持续存在的或者反复的急性排异目前仍没有标准的治疗方案，但是也有一些相关报道如：再次大剂量激素冲击、环孢霉素改为他克莫司、硫唑嘌呤改为晓悉、环孢霉素雾化、甲氨喋呤治疗、抗淋巴细胞球蛋白（OKT3,ATGAM等）。

慢性排异

慢性排异是肺移植术后影响病人长期生存最为主要的因素。慢性排异病理学上主要分为慢性血管排异和慢性气道排异，慢性血管排异是慢性排异相对较少的表现形式，表现为肺血管的硬化。慢性气道排异是相对常见的一种情况，组织学上表现为闭塞性细支气管炎（OB）。闭塞性细支气管炎在肺移植术后非常常见，早期病理学上表现为粘膜下淋巴细胞性炎症以及小气道上皮的断裂，然后发生纤维粘液样肉芽组织增生并阻塞气道管腔。

关于OB的病因学还有争论,目前认为病因有以下几种可能：急性排异、慢性排异、巨细胞病毒感染、原发性移植物失功能、胃食管反流、肺移植类型。

临床表现：OB相关的临床症状具有非特异性，疾病早期往往出现刺激性干咳、活动后呼吸困难，影像学表现尚正常，肺功能检查呈阻塞性改变，特别是中期流速的降低，痰检结果（-），肺部没有异常体征。疾病晚期往往出现咳嗽、咳痰，影像学上出现过度充气或者支扩的表现，肺功能呈现严重的阻塞性通气障碍，痰检可见绿脓杆菌，肺部可听见异常体征。

预后

在过去的15年中，随着肺移植技术、供体保存和围手术期处理的逐步成熟，肺移植的1年生存率从过去的70%提高到85%。但是远期生存率没有显着提高，这也提示了肺移植所面临的主要问题是受体和供体生物学不相容性。在移植后的第一年里，感染是死亡的主要原因，受体对于细菌、真菌、病毒、原虫存在感染的高风险。急性感染在移植一年之后相对少见，移植一年后的主要死因是共同存在的慢性排异、感染和其他并发症。