定义
引起乙型病毒性肝炎的病原体。属嗜肝DNA病毒科。
生物学特征
- 形态和结构
乙肝病毒在电子显微镜下可呈3种形态的颗粒结构:直径约42nm的大球形颗粒、直径约22nm的小球形颗粒以及管型颗粒。大球形颗粒(Dane 颗粒)为完整的病毒颗粒,由包膜和核衣壳组成,包膜含HBsAg、糖蛋白和细胞脂肪,核心颗粒内含核心蛋白(HBcAg)、环状双股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶,是病毒的完整形态,有感染性。小球形颗粒以及管型颗粒均由与病毒包膜相同的脂蛋白组成,前者主要由HBsAg形成中空颗粒,不含DNA和DNA多聚酶,不具传染性;后者是小球形颗粒串联聚合而成,成分与小球形颗粒相同。
- 病毒生活周期
HBV通过低亲和力受体(如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等),黏附到肝细胞表面,再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合介导细胞对病毒的内吞作用。钠离子-牛磺胆酸供转运多肽(NTCP)是介导HBV进入细胞和建立感染的重要受体,在内吞体病毒包膜和吞体膜融合将衣壳释放入细胞质,衣壳被运送至核孔复合体内部的病毒基因组rcDNA释放入细胞核。在细胞核内,rcDNA可能通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA有高度的稳定性,在细胞核内可以维持数月至数年,这是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因,因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性意义。病毒利用cccDNA转录出3.5kb,2.4kb,2.1kb及约0.8kb的mRNA,其中3.5kb为前基因组RNA(pgRNA),可反转录出基因组DNA并作为编码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板,HBsAg合成后在粗面内质网中多聚化,并转运至高尔基体前腔以包装核心颗粒,装配好的HBV颗粒与亚病毒颗粒转运至高尔基体进行HBsAg的糖基化修饰,最后以出芽方式将完整的病毒粒子分泌出宿主细胞而完成生活周期。
致病性和免疫性
- 传染源
急性乙肝患者、慢性乙肝患者和乙型肝炎病毒携带者是主要传染源,乙型肝炎病毒感染者无论在潜伏期、急性期或慢性期,其血液都具有传染性。HBsAg阳性持续6个月以上,没有肝炎症状的体征,肝功能等各项检查都显示正常,血清ALT和AST均在正常范围,肝组织检查显示没有明显的异常症状称为乙型肝炎病毒携带者。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大,其传染性与病毒复制或体液中乙肝病毒的DNA含量呈正比。
- 传播途径
HBV主要的传播途径是血液传播(输血和血制品)。其次是母婴传播,即分娩前后及过程中由带乙型肝炎病毒的母亲感染新生儿,母乳喂养也可导致母婴传播,该传播途径在中国占很大比重,慢性乙型肝炎患者中,40%~50%的患者均来源于母婴传播。第三是密切接触传播,如通过精液和阴道分泌物传播病毒。第四是医源性传播,如消毒不彻底、不安全注射等。
(1)血液、血液制品等传播:HBV在血液中大量存在,极少量含有病毒的血液或血制品进入人体即可导致感染,除输血外,血液透析、器官移植等均可传播。
(2)母婴垂直传播:主要是指宫内感染、围生期传播以及分娩后传播,携带有HBV的母亲可以通过血流感染胎儿。
(3)密切接触传播:已证实涎液、汗液、阴道分泌物、精液、乳汁等体液中均含有乙肝病毒,密切的生活接触,尤其是性接触传播是常见传播方式。
(4)医源性传播:在医疗或预防工作中,由于未能严格按规章制度和操作规程而人为地造成病毒传播,包括使用受污染或消毒不严的针管、针头、采血器等。n
- 致病机制n
肝细胞受损程度与机体免疫应答的强弱有关,HBV引起免疫病理损害的机制有以下几种。
(1)病毒致机体免疫应答低下:HBV感染时,对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒,对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒的同时也损害肝细胞。大多数免疫功能正常的成年人感染HBV后可通过天然免疫及适应性免疫应答的协调作用清除病毒,并产生HBV抗体,若不能有效清除病毒如免疫功能低下或受到抑制,则导致病毒持续感染及在肝细胞内复制,形成慢性感染。HBV感染人体后也可抑制机体免疫功能,免疫功能低下者不能有效清除病毒,使感染迁延不愈继而慢性化。对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和致病机制相关。
(2)病毒变异产生耐药:HBV感染持续的原因通常是机体对病毒抗原的免疫应答低下,常见于病毒变异后的免疫逃逸,病毒可通过该机制逃避机体的特异性免疫应答使感染转为慢性。HBV有高变异性的原因在于病毒有反转录复制过程,RNA聚合酶和反转录酶缺乏校正功能,容易发生错误。HBV在感染过程中由于人体免疫压力和抗HBV药物的影响易诱发变异,HBV变异后,可造成病毒不易清除并引起耐药,降低抗病毒治疗的疗效。S基因的变异可发生HBsAg阴性的HBV变异株感染,出现“诊断逃逸”。前c/c区基因变异使HBeAg合成受阻,患者HBeAg阴性,但其病毒复制并不受影响,故可检测到HBV DNA,甚至病毒载量较高;P区基因的变异则可直接影响抗病毒治疗效果。
(3)抗体介导的免疫病理损害:HBV感染后血清中特异性抗体如HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab可直接清除血循环中游离的病毒,但抗原抗体形成的免疫复合物可沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处并激活补体,引起Ⅲ型超敏反应。免疫复合物也可沉积于肝细胞内,引起肝毛细血管栓塞,导致急性肝坏死,表现为重症肝炎。HBV感染可使肝特异性脂蛋白抗原暴露,并作为自身抗原诱导机体产生自身抗体,通过直接和间接作用损伤肝细胞。
(4)细胞介导的免疫病理损害:免疫细胞通过识别细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原发挥特异性CTL的直接杀伤靶细胞作用。细胞免疫是彻底清除病毒的重要因素,但对于机体来说是把双刃剑,过度的细胞免疫反应可引发大面积的肝细胞损伤,导致重症肝炎,但细胞免疫功能低下则不能有效清除病毒,易导致感染慢性化。