警示语
心血管风险
本品可能使严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有非甾体抗炎药(NSAIDs)可能都具有相似的风险。这种风险可能随药物使用时间的延长而增加。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大(见[注直事项]警告和[临床试验])。
本品禁用子冠状动脉搭桥术(CABG)围手术期的疼痛治疗。
胃肠道风险
非甾体抗炎药(NSAIDs)包括本品。使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的，这些事件可以发生在用药期间的任何时间。并且可以没有譬示症状。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大。(见[注意事项]警告)
成份
本品主要成份及其化学名称为：塞来昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氢-1-吡唑-1-基] 苯磺酰胺
化学结构式：
分子式：CHFNOS
分子量：381.38
性状
本品为胶囊剂，内容物为白色粉末。
适应症
在决定使用本品前，应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量（见[注意事项]-警告）。
1)用于缓解骨关节炎的症状和体征。
2)用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征。
3)用于治疗成人急性疼痛。（见[临床试验]）
用法用量
成人骨关节炎 ：推荐剂量为200 mg，每日1次或分2次口服。临床研究中也曾用至每日400 mg的剂量。n类风湿关节炎 ：推荐剂量为100 mg或200 mg，每日2 次。临床研究中的剂量曾用至每日800 mg。n老年人：不必调整剂量。n肝功能损伤患者 ：轻至中度肝功能损害患者无需调整剂量，对于重度肝功能损害患者无临床使用经验。n肾功能损伤患者 ：轻至中度肾功能损害患者无需调整剂量，对于重度肾功能损害患者无临床使用经验。n儿童：塞来昔布没有在18岁以下人群中进行过临床研究。
不良反应
在临床对照研究中，已有大约4250 例骨关节炎(OA)患者，2100 例类风湿关节炎(RA)患者和1050例术后疼痛患者接受本品治疗。其中超过8500 例患者接受的每日总剂量达200mg（100mg 每日两次或200mg 每日一次）或更高，包括400 多例患者接受每日总剂量达800mg（400mg 每日两次）。约有3900 例患者接受上述剂量6 个月或6 个月以上，其中约2300 例患者达一年或一年以上，124 例达2年或2年以上。
由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，而且临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。但是，临床试验中的不良反应信息确实可以为识别不良事件与药物使用的相关性及估计其发生率提供参考。
上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件：
在涉及安慰剂或阳性药物对照的12 项临床研究中，不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是7.1%，在安慰剂组为6.1%。塞来昔布组最常见的因不良事件而停药的原因是消化不良和腹痛（在接受塞来昔布治疗的患者中分别为0.8% 和 0.7%）。安慰剂组0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也为0.6%。
关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件
表1 显示了在骨关节炎或类风湿关节炎患者中进行的12 项含安慰剂和/或阳性药物对照的临床研究中所有塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件（不论是否与治疗有无因果关系）。由于这12 项试验的研究期限不同，这些试验中的患者服用药物的时间不同，所以从这些百分数中不能得到累积发生率。
表1: 上市前的类风湿关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件
以下为不论是否与治疗有因果关系,发生率小于2%(0.1 - 1.9%)的不良事件（患者服用塞来昔布胶囊100- 200mg 每日两次或200mg 每日一次)。
胃肠道系统：便秘、憩室炎、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、痔疮、裂孔疝、黑粪症、口干、口腔炎、里急后重、牙齿不适、呕吐。
心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死。
全身性：敏感症加重、过敏反应、衰弱、胸痛、非特定囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、面部潮红、感冒样症状、疼痛、周围疼痛。
免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系统念珠菌病、中耳炎。
中枢周围神经系统：腿抽筋、张力亢进、感觉迟钝、偏头痛、神经痛、神经病、感觉异常、眩晕。
女性生殖系统：乳腺纤维腺瘤、乳腺肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道流血、阴道炎。
男性生殖系统：前列腺疾病。
听力和前庭：失聪、听力失常、耳痛、耳鸣。
心率和心律：心悸、心动过速。
肝胆系统：肝功能异常、ALT 升高、AST 升高。
代谢和营养：BUN 升高、CPK 升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、低钾血症、F 非蛋白氮增高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加。
肌肉骨骼：关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎。
血小板（出凝血）淤癍、鼻出血、 血小板增多。
精神病学：厌食、焦虑、食欲增强、忧郁症、神经质、嗜睡。
血液系统：贫血。
呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎。
皮肤及其附属器：秃发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干糙、多汗、荨麻疹。
给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反应、皮肤结节。
特殊感觉：味觉错乱。
泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染。
视力：视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。
以下为不论是否与治疗有因果关系, 发生率[0.1%的其它非常罕见的严重不良反应
(在服用本品患者中,下列严重不良事件极少发生。仅见于上市后病例报道的用斜体字表示。)
心血管系统：晕厥、充血性心衰、心室颤动、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎、脉管炎、深静脉血栓。
胃肠道系统：小肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、出血性大肠炎、食道穿孔、胰腺炎、肠梗阻。
肝胆系统：胆石症、肝炎、黄疸、肝衰竭。
血液和淋巴系统：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞性贫血、白细胞减少。
代谢：低血糖、低钠血症。
神经系统：无菌型脑膜炎、共济失调、自杀、味觉减退、嗅觉丧失、致死性颅内出血（见[药物相互作用]-华法林）。
肾脏：急性肾衰、间质性肾炎。
皮肤：多型红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症、中毒性表皮坏死溶解症。
全身性：脓毒血症、猝死、过敏反应、血管性水肿。
长期、安慰剂对照腺瘤息肉预防研究中的不良反应：在APC 和PreSAP 两项临床研究中，塞来昔布用量为400 mg/日至800mg/日，用药时间长达3 年。（见特殊研究-腺瘤息肉预防研究）。
部分不良反应的发生率高于上市前的关节炎临床研究（治疗持续12 周；参见塞来昔布关节炎上市前临床对照研究的不良事件）。对比上市前的关节炎临床研究，塞来昔布治疗发生率较高的不良反应如下：
在长期腺瘤息肉预防研究中，塞来昔布治疗组以下不良反应的发生率在0.1%--1%之间，高于安慰剂组。同时，这些不良反应在上市前的关节炎对照研究中未被报道，或在上市前的关节炎对照研究中的发生率较低。
神经系统异常：脑梗塞
眼异常：玻璃体漂浮物、结膜出血。
耳及内耳异常：内耳炎。
心脏异常：不稳定性心绞痛、主动脉瓣关闭不全、窦性心动过缓、心室肥大。
血管异常：深静脉血栓。
生殖系统和乳房异常：卵巢囊肿。
实验室检查异常：血钾、血钠浓度升高、血睾丸酮浓度下降。
损伤，中毒及操作并发症：上髁炎、肌腱断裂。
CLASS 研究中的安全性数据：
血液系统的事件：
在该项研究中（见特别研究–CLASS），服用本品400mg 每日两次（分别是骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)推荐剂量的4 倍和2 倍，是FAP 的批准剂量）的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白降低（]2 g/dL）的发生率低于服用双氯芬酸75mg 每日两次或布洛芬800mg 每日三次的患者，分别为0.5%、1.3%和1.9%。无论是否同时服用ASA 本品不良事件的发生率均较低。(见[药理毒理]–血小板)。
退出研究/严重不良事件（SAE）：
第9 个月服用本品、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的Kaplan-Meier 累积率分别为 24%、29%和 26%。三个治疗组之间严重不良事件（SAE，例如：导致住院、威胁生命或其他的有医学意义的情况）的发生率，无论是否与药物有因果关系均无差异，分别为8%、7%和8%。
镇痛和痛经研究中的不良事件：
在镇痛和痛经研究中大约有1700 例患者接受本品治疗。口腔手术后疼痛研究中的所有患者接受单剂量研究药物。在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用本品的剂量最高达600mg/天。在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报道的相似。在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽症）。
禁忌
本品禁用于对塞来昔布过敏者。
本品不可用于已知对磺胺过敏者。
本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。在这些患者中已有非甾体类抗炎药诱发的严重的（极少是致命的）过敏反应报道（见[注意事项] -警告-过敏反应和[注意事项] -注意事项-伴有哮喘）。
本品禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗（见[注意事项]-警告）。
本品禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。
本品禁用于重度心力衰竭患者。
孕妇及哺乳期妇女用药
致畸作用：
妊娠期分级C 级。在口服剂量150mg/kg/day 时（按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的2 倍相当），可观察到胚胎异常的发生率增加，如：肋骨融合，胸骨节融合和胸骨节畸形。在两项关于大鼠的研究中，其中一项研究发现在口服剂量30mg/kg/天时（按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6 倍相当），有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当考虑潜在的益处大于对胎儿的危害时才可考虑在妊娠期使用塞来昔布。
非致畸作用：
大鼠在口服塞来昔布剂量50mg/kg/天时（按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6 倍相当），会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致，对生殖功能并无永久的影响，在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后3 个月内要避免使用塞来昔布。
分娩和生产：
大鼠在口服塞来昔布剂量高达100mg/kg 时（相当于按AUC0-24人体在200mg 每日两次时暴露剂量的约7 倍），无证据表明其有延迟分娩和生产作用。 本品对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。
哺乳期：
在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌，浓度和血浆浓度相似。塞来昔布能否经哺乳妇女的乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物会经哺乳妇女的乳汁分泌和塞来昔布胶囊可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应，故应根据药物对母亲重要性的考虑，决定是否停止哺乳或停止用药。
儿童用药
目前尚无关于18 岁以下儿童应用塞来昔布的疗效和安全性的资料。
老年用药
在各临床研究接受本品治疗的全部患者中，有超过3300 例是65－74 岁的患者，而有约1300 例是75 岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异。
在以肾小球滤过率（GFR），BUN 和肌酐检测肾功能，以出血时间，和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中，发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是，服用其他非甾体抗炎药（NSAIDs），包括选择性COX-2 抑制剂，老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者。（见[注意事项]-警告–胃肠道 (GI) 影响 –消化道溃疡、出血和穿孔的风险）。
药物过量
在临床研究中没有服用本品过量的报告。12 例患者服用剂量高达2400mg/天，共10 天，没有引起严重的毒性。急性NSAID 过量的症状通常限于疲倦、嗜睡、恶心、呕吐和上腹痛，经支持治疗后一般会缓解。亦会有胃肠道出血。罕见的有：高血压、急性肾衰、呼吸抑制和昏迷。治疗剂量下有过敏反应的报道，故过量时也可能出现。
NSAID 过量后应对症处理和支持治疗。没有特效的解毒剂。没有关于以血液透析去除塞来昔布的研究资料，但由于其血浆蛋白结合率高，过量时透析疗法可能无效。病人过量服药后4 小时内如无症状或过量很大时，也可用药物催吐，和/或活性炭(成人60-100g，儿童1-2g/kg )，和/或渗透性导泻等方法救治。由于蛋白结合率高，利尿、碱化尿液、血液透析或血液超滤可能无效。
临床试验
骨关节炎：
本品与安慰剂相比能显着减轻关节疼痛。在几项为期最长达12 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。本品100mg 每日两次或200mg 每日一次，改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨关节炎指数（关于OA的关节疼痛，僵硬和功能的综合评价指标）。在三项为期12 周，OA 发作伴随疼痛的研究中，本品100mg 每日两次和200mg 每日两次能在给药后的24-48 小时内明显减轻疼痛。
本品100mg 每日两次或200mg 每日两次其疗效与萘普生500mg 每日两次相似。200mg 每日两次的剂量与100mg 每日两次相比未发现更明显的优势。当本品每日总剂量为200mg 时，以100mg 每日两次或以200mg 每日一次的方式服用的疗效等效。
类风湿关节炎：
本品与安慰剂相比能显着减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达24 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对RA 症状和体征的疗效。ACR20 反应指数（关于RA 的临床，实验室和功能的综合评价指标），显示本品优于安慰剂。本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的疗效相似，且与萘普生500mg 每日两次疗效相当。
虽然本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的总体疗效相似，但有些患者在200mg 每日两次中获得更多的益处。400mg 每日两次未见较100-200mg 每日两次更多的益处。
镇痛作用，包括原发性痛经：
在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中，本品可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量（见[用法用量]）本品在60 分钟内可缓解疼痛。
药理毒理
作用机理：
本品是非甾体类抗炎药,动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用。本品的作用机理是通过抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成。且在人体治疗浓度下，本品对同工酶—环氧化酶-1(COX-1)没有抑制作用。在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展。
临床药理：
血小板
在健康志愿者的临床试验中，本品单剂量最高达800mg 和多剂量600mg 每日两次，最长达7 天（高于推荐的治疗剂量），对血小板聚集的减少或出血时间的延长没有影响。因为没有对血小板的作用，本品不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管疾病。本品对血小板是否有任何作用可能增加与本品有关的严重心血管血栓性不良事件风险，尚不清楚。
液体储留
通过在肾髓质亨利氏袢的升襻、以及可能的远端肾单位其他段增加重吸收，抑制PGE2 合成可能导致水钠潴留。在集合管中，PGE2 通过抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。
致癌作用，诱导突变，生殖损害：
塞来昔布在大鼠口服剂量高达200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）时（按曲线下面积AUC0-24计，暴露剂量与临床剂量约200mg 每日两次的2-4 倍相当），或在小鼠口服剂量高达25mg/kg（雄性）和 50mg/kg（雌性）时（按AUC0-24 计，暴露剂量与临床剂量约200mg 每日两次相当）服用两年，未发现有致癌作用。
塞来昔布在中华仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行的艾姆斯（Ames）实验和突变实验中，未见有诱导突变的作用。在CHO 细胞中进行的染色体畸变实验和在大鼠体内骨髓中进行的微核实验中，未见有基因突变的作用。
塞来昔布在口服剂量高达600mg/kg/日时，对雄性和雌性大鼠的生殖功能没有损害（按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的11 倍相当）。
研发历程
虽然NSAID已被临床广泛用于解热镇痛抗炎治疗，但直到19世纪70年代，人们才发现此类药物是通过抑制环氧化酶（COX），阻断前列腺素生成，而发挥药理作用的。这一发现者英国药理学家John Vane也因此获得了1982年诺贝尔医学奖。
1991年，科学家们证实，人体内有两种不同的COX存在。COX-2在组织损伤后产生的，它介导合成的前列腺素导致机体发热、炎症和疼痛产生。而COX-1则维持细胞正常活性，具有保护胃肠黏膜、维持肾功能、维持血小板功能的作用。传统NSAID同时抑制两种COX，胃肠道不良反应多。1998年，首个选择性COX-2抑制剂塞来昔布（西乐葆）诞生。
1998年12月，西乐葆获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，治疗骨关节炎、类风湿关节炎，此后又获得了2岁以上儿童类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛和原发性痛经的适应症。
2001年1月，西乐葆获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的批准上市。
2004年，全球第二个选择性COX-2抑制剂罗非昔布因心血管不良事件在美国撤市。2005年FDA召开顾问委员会会议评估NSAID心血管安全性。FDA认为，多数证据表明常规应用塞来昔布，或对高龄患者应用塞来昔布，心血管风险与非特异NSAIDs相似。顾问委员会以31:1的投票结果支持塞来昔布继续使用。
2010年，柳叶刀杂志发表CONDOR研究结果，在骨关节炎和类风湿关节炎患者中比较塞来昔布与传统NSAID双氯芬酸联合质子泵抑制剂奥美拉唑的消化道安全性。揭示双氯芬酸加奥美拉唑组具有临床意义的胃肠道不良事件发生率是塞来昔布组的4倍。为塞来昔布消化道安全性提供了高质量的循证证据支持。
