解熱鎮痛藥:非甾體類抗炎藥類-中文百科頻道

發展曆史

水楊酸鈉是最早(1875年)用于治療風濕和痛風的藥物.

法國Bayer公司的藥物化學家Hoffman制備了水楊酸酯化物,乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid,商品名aspirin), 保留了水楊酸鈉的解熱,鎮痛和抗炎特性,而不良反應明顯降低.

19世紀以來,全人工合成的解熱鎮痛藥相繼問世,其中acetaminophen目前仍然在臨床應用.

1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風濕關節炎的治療.

水楊酸類

水楊酸類(salicylates)是應用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林(aspirin),又稱乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid).

阿司匹林

阿司匹林 Aspirin

【藥理作用和臨床應用】

1.解熱鎮痛 Aspirin具有顯著的解熱鎮痛作用,能使發熱者的體溫降低到正常,而對體溫正常者一般無影響.其鎮痛作用對輕,中度體表疼痛,尤其是炎症性疼痛有明顯療效.臨床常用于感冒發熱頭痛,偏頭痛,牙痛,神經痛,關節痛,肌肉痛和痛經等.

2.抗風濕 Aspirin在使用最大耐受劑量(3 4g/d)下有明顯的抗炎,抗風濕作用,能使急性風濕熱患者在用藥後24 48h内臨床症狀緩解,血沉下降,因此常作診斷性用藥和治療;也能明顯減輕風濕性關節炎和類風濕性關節炎患者的炎症和疼痛.

3. 抗血栓形成血小闆聚集是血栓形成的重要環節有關.血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列環素(PGI2)誘導血小闆的聚集.血小闆内存在COX-1和TXA2合成酶,能催化花生四烯酸(arachidonic acid)形成TXA2.Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價結合,通過乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性,幹擾了TXA2的生物合成,進而使血小闆和血管内膜TXA2生成減少.因此小劑量aspirin可用于預防和治療心肌梗塞,冠狀動脈硬化性疾病.

【體内過程】Aspirin本藥口服後迅速從胃腸黏膜吸收.在吸收過程中其分子中的酯鍵易被腸黏膜,肝髒和紅細胞中的酯酶水解,血中主要以salicylic acid形式存在,并主要以此形式分布到全身各組織器官.Salicylic acid血漿蛋白結合率約85%,主要經肝髒代謝,由腎髒排洩.原形水楊酸占占10%,排洩速度和量與尿液pH有關,在堿性尿時,可排出85%,但在酸性尿時,僅排出5%.因此服用NaHCO3堿化尿液可以大大加快其排洩速度.

【不良反應】

本藥在短期應用一般解熱鎮痛劑量時不良反應較少.但在應用較大劑量(抗風濕治療)和長期應用時,則有一定不良反應.

1.胃腸道反應口服對胃黏膜有直接刺激作用,同時胃腸黏膜存在COX-1,催化PGs形成,後者對胃腸黏膜有保護作用.Aspirin抑制COX-1,幹擾PGs(主要為PGE2)合成,降低胃黏膜的保護功能.抗風濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學感受區興奮而引起惡心和嘔吐.飯後服用本藥可減輕胃腸道反應.

2.過敏反應少數患者可出現為荨麻疹和血管神經性水腫等皮膚黏膜過敏反應.罕見過敏性休克和"aspirin哮喘".據研究認為哮喘的發生與本藥抑制了COX,進而抑制了PGE合成有關,PGE對支氣管平滑肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮.此外,COX的抑制使脂氧酶活性相對升高,白三烯合成增加.白三烯是緻哮喘過敏反應的重要介質.

3.凝血障礙本藥在一般劑量下長期使用可抑制血小闆聚集功能,使出血時間延長.大劑量可抑制肝髒合成凝血酶原.

4.水楊酸反應為本藥過量時出現的中毒反應,表現為頭痛,頭暈,耳鳴,視力障礙,出汗,精神恍惚,惡心,嘔吐等,甚至出現驚厥和昏迷.應靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液,加快本藥從尿中排出.

【藥物相互作用】

①Aspirin與香豆素類抗凝藥,磺酰脲類降糖藥,enninrbital,sodium phenytoin及glucocorticoids等合用,因發生與血漿蛋白結合的置換作用,能增強上述藥物的作用,如延長出血時間,低血糖反應,誘發潰瘍等;

②Aspirin因妨礙methotrexate從腎小管分泌而增強其毒性,與furosemide合用,可競争腎小管分泌系統而使水楊酸排洩減少造成蓄積中毒;

③aminophylline或其他堿性藥物如碳酸氫鈉可降低aspirin療效;酸性藥物可使水楊酸鹽的血藥濃度增加;

④Aspirin與ibuprofen等非甾體類抗炎藥合用時,可使後者的血藥水平明顯降低,胃腸道不良反應增加.

賴氨酸阿司匹林

Aspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸制成的複鹽,0.9 g相當于0.5 g的aspirin.其水溶性大,可制成注射劑.不僅起效快,作用強,而且避免了口服給藥對胃腸道的直接刺激.靜脈注射同等劑量比aspirin的鎮痛效果強4 5倍,可用于鎮痛和解熱.本品肌内注射的生物利用度低于靜脈注射給藥.

苯胺類

苯胺類(Anilines)衍生物中,以非那西汀(phenacetin)使用最早,但因毒性大,目前除少數複方制劑還應用外,均為其活性代謝産物對乙酰氨基酚(acetaminophen,又名撲熱息痛,paracetamol)取代,acetaminophen是目前應用量最大的解熱鎮痛藥物之一.

對乙酰氨基酚Acetaminophe

【藥理作用及臨床應用】

Acetaminophen解熱鎮痛作用與aspirin相當,但抗炎作用極弱.因此臨床僅用于解熱鎮痛.但acetaminophen無明顯胃腸刺激作用,對不宜使用aspirin的頭痛,發熱患者,适用本藥.

【體内過程】口服易吸收,0.5 1h達到最大血藥濃度.在常用臨床劑量下,絕大部分藥物在肝髒與葡萄糖醛酸和硫酸結合為無活性代謝物,t1/2為2 4h.較高劑量時,上述催化結合反應的代謝酶飽和後,藥物經肝微粒體混合功能氧化酶代謝為對乙酰苯醌亞胺.乙酰苯醌亞胺是一個有毒的代謝中間體,可與谷胱甘肽(glutathione)結合而解毒.長期用藥或過量中毒,體内谷胱甘肽被耗竭時,此毒性中間體以共價鍵形式與肝,腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結合,引起肝細胞,腎小管細胞壞死.

【不良反應與注意事項】 Acetaminophen為非處方藥.偶見皮膚黏膜過敏反應.長期使用極少數患者可緻腎毒性,如腎乳頭壞死和慢性間質性腎炎等.過量誤服(10 5g以上),可緻急性中毒性肝壞死.

【藥物相互作用】 ① Aniline與肝藥酶誘導藥如巴比妥類合用時,易發生肝髒毒性反應;② Aniline可延長氯黴素(chloramphenicol)的半衰期,并增加其毒性.

吲哚衍生物及類似物

吲哚美辛

吲哚美辛 indomethacin sulindac

是很強的非選擇性COX抑制劑,抗炎,鎮痛和解熱作用強大.自1963年用于臨床以來,因不良反應多見而且嚴重,目前臨床主要用于抗炎和鎮痛,如關節炎,滑液囊炎,腱鞘炎,強直性脊椎炎等.對痛經也有較好療效.對新生兒動脈導管未閉者或早産兒,0.1 0.2 mg/kg靜脈注射,每12 h一次,連續3次,能促進動脈導管閉合.

常用量不良反應發生率高達35% 50%,約20%的患者必須停藥.以眩暈,前額痛,精神障礙等中樞神經系統不良反應發生頻率最高;厭食,惡心,腹痛,誘發或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應次之;也可出現皮膚黏膜過敏反應,哮喘發作,中性粒細胞和血小闆減少等,但罕有再生障礙性貧血發生.孕婦,從事危險或精細工作人員,精神病,癫痫,活動性胃,十二指腸潰瘍患者禁用.

舒林酸

舒林酸 Sulindac

Sulindac為吲哚類似物,具有亞砜樣結構,該結構在體内轉變成硫醚樣化合物而發揮強大的抑制COX作用.本藥t1/2 為7 h,其活性代謝物為18 h.适應證與indomethacin相似.因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉化成活性代謝物,故胃腸反應發生率較低;腎毒性和中樞神經系統不良反應發生率也低于indomethacin.

丙酸類衍生物(propionic acid derivatives)為目前臨床應用較廣的NSAIDs.常用藥物包括萘普生(naproxen),布洛芬(ibuprofen),非諾洛芬(fenopofen),酮布芬(ketoprofen),氟苯布洛芬(flurbiprofen)等(此類藥物的化學結構見圖20-2).

丙酸類

【體内過程】本類藥物口服吸收迅速而完全,吸收量較少受食物和藥物影響.血漿蛋白結合率高,主要經肝髒代謝,腎髒排洩.

【不良反應】少數患者有皮膚黏膜過敏,血小闆減少,頭痛,頭暈及視力障礙等不良反應.

【藥理作用與臨床應用】本類藥物為非選擇性COX抑制劑.作用強大,抗炎作用突出,各藥除效價存在差别外,其他藥理學性質非常相似.其中naproxen的效價強度為aspirin的20倍,ibuprofen和fenopofen的效價強度與aspirin相當.但胃腸反應發生率低于aspirin.患者服用本類藥物的耐受性明顯優于aspirin和吲哚類NSAIDs.臨床主要用于風濕性關節炎,骨關節炎,強直性關節炎,急性肌腱炎,滑液囊炎等,也可用于痛經的治療.

選擇性環氧酶-2抑制劑

簡介

高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮痛抗炎藥物的關鍵所在.近來已經合成了多種選擇性COX-2抑制劑,如美洛昔康(meloxicam),塞來昔布(celecoxib)和尼美舒利(Nimesulide)等,化學結構見圖20-3.臨床用于治療風濕性關節炎,骨關節炎及其他炎症性疼痛.初步顯示出此類藥物療效确實,不良反應較輕而且少等優點.但這類藥物臨床應用的遠期療效及不良反應有待進一步驗證.

美洛昔康

Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物.該藥口服吸收快而完全,吸收率為89%,血漿消除t1/2為20h,經肝髒代謝,并主要由腎髒排出.其效價強度高于indomethacin,naproxen,aspirin和雙氯芬酸(diclofenac).臨床研究證明,每日口服7.5 15 mg對風濕性關節炎,骨關節炎,類風濕性關節炎,神經炎,軟組織炎均有良好的抗炎鎮痛作用,而對血小闆聚集功能無明顯影響.長期應用,胃黏膜損傷及胃腸出血發生率也遠低于naproxen和diclofenac緩釋片.