疾病簡介
肉芽腫性血管炎（GranulomatosiswithPolyangiitis,GPA），既往稱為韋格納肉芽腫（Wegener'sgranulomatosis,WG）。是一種壞死性肉芽腫性血管炎，屬自身免疫性疾病。該病在1931年由Klinger首次描述，在1936年由Wegener進一步作了病理學的描述。該病病變累及小動脈、靜脈及毛細血管，偶爾累及大動脈，其病理以血管壁的炎症為特征，主要侵犯上、下呼吸道和腎髒，通常以鼻黏膜和肺組織的局竈性肉芽腫性炎症為開始，繼而進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎症。
臨床常表現為鼻和副鼻窦炎、肺病變和進行性腎功能衰竭。還可累及關節、眼、皮膚，亦可侵及眼、心髒、神經系統及耳等。無腎髒受累者被稱為局限性肉芽腫性血管炎。
流行病學與病因
該病男性略多于女性，從兒童到老年均可發病，最近報道的年齡範圍在5-91歲之間發病，但中年人多發，40~50歲是本病的高發年齡，平均年齡為41歲。各種人種均可發病，根據美國GaryS.Hoffma的研究，GPA的發病率為每30000-50000人中有一人發病，其中97％的患者是高加索人，2％為黑人，1％為其他種族。我國發病情況尚無統計資料。未經治療的GPA病死率可高達90％以上，經激素和免疫抑制劑治療後，GPA的預後明顯改善。盡管該病有類似炎性過程，但尚無獨立的緻病因素，病因至今不明。n
診斷
GPA的診斷時間平均為5-15個月。國外資料報道其中40%的診斷是在不到三個月的時間裡得出的，10%可長達5-15年才被診斷。為了達到最有效的治療，GPA早期診斷至關重要。無症狀患者可通過血清學檢查ANCA以及鼻窦和肺髒的CT掃描有助于診斷。上呼吸道、支氣管内膜及腎髒活檢是診斷的重要依據，病理顯示肺及皮膚小血管和類纖維蛋白變性，血管壁有中性粒細胞浸潤，局竈性壞死性血管炎，上、下呼吸道有壞死性肉芽腫形成，和腎病理為局竈性、節段性、新月體性壞死性腎小球腎炎，免疫熒光檢測無或很少免疫球蛋白以及補體沉積。
當診斷困難時，必要進可行胸腔鏡或開胸活檢以提供診斷的病理依據。目前GPA的診斷标準仍采用1990年美國風濕病學院分類标準（見表）：
1990年美國風濕病學院GPA分類标準。
1．鼻或口腔炎症痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物。
2．胸片異常胸片示結節、固定浸潤病竈或空洞。
3．尿沉渣異常鏡下血尿（RBC>5/高倍視野）或出現紅細胞管型。
4．病理性肉芽腫性炎性改變動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區有中性粒細胞浸潤。
符合2條或2條以上時可診斷為GPA，診斷的敏感性和特異性分别為88.2%和92.0%。
GPA在臨床上常被誤診，為了能早期診斷，對有以下情況者應反複進行活組織檢查：
不明原因的發熱伴有呼吸道症狀；慢性鼻炎及副鼻窦炎，經檢查有粘膜糜爛或肉芽組織增生；眼、口腔粘膜有潰瘍、壞死或肉芽腫；肺内有可變性結節狀陰影或空洞；皮膚有紫癜、結節、壞死和潰瘍等。
治療
治療可分為3期，即誘導緩解、維持緩解以及控制複發。循證醫學顯示糖皮質激素加環磷酰胺聯合治療有顯着療效，特别是腎髒受累以及具有嚴重呼吸系統疾病的患者，應作為首選治療方案。目前認為未經治療的GPA患者的預後較差。
糖皮質激素：
活動期用潑尼松1.0-1.5mg·kg-1·d-1。用4～6周，病情緩解後減量并以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經系統血管炎、呼吸道病變伴低氧血症如肺泡出血、進行性腎功能衰竭，可采用沖擊療法；甲基潑尼松龍1.0g/d×3天，第4天改口服潑尼松1.0~1.5mg/kg/d，然後根據病情逐漸減量。
免疫抑制劑
（1）環磷酰胺:通常給予每天口服1.5-2mg/kg，也可用200mg，隔日一次。對病情平穩的患者可用1mg/kg維持。對嚴重病例給予1.0g沖擊治療，每3~4周一次，同時給予每天口服100mg。或每2周給予靜滴0.6g~0.8g。環磷酰胺是治療本病的基本藥物，可使用一年或數年，撤藥後患者能長期緩解。用藥期間注意觀察不良反應，如骨髓抑制等。循證醫學顯示，環磷酰胺能顯着地改善GPA患者的生存期，但不能完全控制腎髒等器官損害的進展。筆者曾觀察到一例患者間斷應用環磷酰胺，總量達60g，控制良好。
（2）硫唑嘌呤：為嘌呤類似藥，有抗炎和免疫抑制雙重作用，有時可替代環磷酰胺。一般用量為1~4mg.kg-1.d-1，總量不超過200mg/d。但需根據病情及個體差異而定，用藥期間應監測不良反應。如環磷酰胺不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
（3）甲氨蝶呤：一般用量為10~25mg，一周一次，口服、肌注或靜注療效相同，如環磷酰胺不能控制可合并使用之。
（4）環孢黴素A：作用機理為抑制IL-2合成，抑制T淋巴細胞。優點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3~5mg/kg/d。
（5）嗎替麥考酚酯：初始用量1.5g/d，分2~3次口服，維持3月，維持劑量1.0g/d，分2~3次口服，維持6~9月。
（6）丙種球蛋白：靜脈用丙種球蛋白（IVIG）通過Fc介導的免疫調節作用，通過Fab幹擾抗原反應或參與抗獨特型抗體交叉作用而抑制抗體形成，抑制T淋巴細胞增殖及減少自然殺傷細胞的活性。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細菌及其他病抗體作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用，劑量為300~400mg/kg/d，連用5~7天。
（7）化療方案：對一些難治性的患者，筆者曾在臨床上試用了用于淋巴瘤的CHOP化療方案，取得了一定的療效。
其他治療
（1）複方新諾明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，SMZCo)：對于病變局限于上呼吸道以及已用潑尼松和環磷酰胺控制病情者，可選用複方新諾明片進行抗感染治療(2~6片/日)，認為有良好療效，能預防複發，延長生存時間。在使用免疫抑制劑和激素治療時，應注意預防卡氏肺囊蟲感染所緻的肺炎，約6%的GPA患者在免疫抑制治療的過程出現卡氏肺囊蟲肺炎，并可成為GPA的死亡原因。
（2）生物制劑：利妥昔單抗即抗CD-20單克隆抗體可以清除B細胞，以往臨床上主要用于治療淋巴瘤，目前已經有兩項随機對照臨床試驗證實該藥能夠誘導ANCA相關血管炎（包括GPA、變應性肉芽腫性血管炎和顯微鏡下多血管炎）緩解。另外，已經有臨床試驗證實依那西普（Etanercept）對GPA無效。
（3）血漿置換：對活動期或危重病例，可用血漿置換治療作為臨時治療。但需與激素及其他免疫抑制劑合用。
（4）急性期患者如出現腎衰則需要透析，55%-90%的患者能恢複足夠的功能。
