疾病簡介
肉芽腫性血管炎(GranulomatosiswithPolyangiitis,GPA),既往稱為韋格納肉芽腫(Wegener'sgranulomatosis,WG)。是一種壞死性肉芽腫性血管炎,屬自身免疫性疾病。該病在1931年由Klinger首次描述,在1936年由Wegener進一步作了病理學的描述。該病病變累及小動脈、靜脈及毛細血管,偶爾累及大動脈,其病理以血管壁的炎症為特征,主要侵犯上、下呼吸道和腎髒,通常以鼻黏膜和肺組織的局竈性肉芽腫性炎症為開始,繼而進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎症。
臨床常表現為鼻和副鼻窦炎、肺病變和進行性腎功能衰竭。還可累及關節、眼、皮膚,亦可侵及眼、心髒、神經系統及耳等。無腎髒受累者被稱為局限性肉芽腫性血管炎。
流行病學與病因
該病男性略多于女性,從兒童到老年均可發病,最近報道的年齡範圍在5-91歲之間發病,但中年人多發,40~50歲是本病的高發年齡,平均年齡為41歲。各種人種均可發病,根據美國GaryS.Hoffma的研究,GPA的發病率為每30000-50000人中有一人發病,其中97%的患者是高加索人,2%為黑人,1%為其他種族。我國發病情況尚無統計資料。未經治療的GPA病死率可高達90%以上,經激素和免疫抑制劑治療後,GPA的預後明顯改善。盡管該病有類似炎性過程,但尚無獨立的緻病因素,病因至今不明。n
診斷
GPA的診斷時間平均為5-15個月。國外資料報道其中40%的診斷是在不到三個月的時間裡得出的,10%可長達5-15年才被診斷。為了達到最有效的治療,GPA早期診斷至關重要。無症狀患者可通過血清學檢查ANCA以及鼻窦和肺髒的CT掃描有助于診斷。上呼吸道、支氣管内膜及腎髒活檢是診斷的重要依據,病理顯示肺及皮膚小血管和類纖維蛋白變性,血管壁有中性粒細胞浸潤,局竈性壞死性血管炎,上、下呼吸道有壞死性肉芽腫形成,和腎病理為局竈性、節段性、新月體性壞死性腎小球腎炎,免疫熒光檢測無或很少免疫球蛋白以及補體沉積。
當診斷困難時,必要進可行胸腔鏡或開胸活檢以提供診斷的病理依據。目前GPA的診斷标準仍采用1990年美國風濕病學院分類标準(見表):
1990年美國風濕病學院GPA分類标準。
1.鼻或口腔炎症痛性或無痛性口腔潰瘍,膿性或血性鼻腔分泌物。
2.胸片異常胸片示結節、固定浸潤病竈或空洞。
3.尿沉渣異常鏡下血尿(RBC>5/高倍視野)或出現紅細胞管型。
4.病理性肉芽腫性炎性改變動脈壁或動脈周圍,或血管(動脈或微動脈)外區有中性粒細胞浸潤。
符合2條或2條以上時可診斷為GPA,診斷的敏感性和特異性分别為88.2%和92.0%。
GPA在臨床上常被誤診,為了能早期診斷,對有以下情況者應反複進行活組織檢查:
不明原因的發熱伴有呼吸道症狀;慢性鼻炎及副鼻窦炎,經檢查有粘膜糜爛或肉芽組織增生;眼、口腔粘膜有潰瘍、壞死或肉芽腫;肺内有可變性結節狀陰影或空洞;皮膚有紫癜、結節、壞死和潰瘍等。
治療
治療可分為3期,即誘導緩解、維持緩解以及控制複發。循證醫學顯示糖皮質激素加環磷酰胺聯合治療有顯着療效,特别是腎髒受累以及具有嚴重呼吸系統疾病的患者,應作為首選治療方案。目前認為未經治療的GPA患者的預後較差。
糖皮質激素:
活動期用潑尼松1.0-1.5mg·kg-1·d-1。用4~6周,病情緩解後減量并以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經系統血管炎、呼吸道病變伴低氧血症如肺泡出血、進行性腎功能衰竭,可采用沖擊療法;甲基潑尼松龍1.0g/d×3天,第4天改口服潑尼松1.0~1.5mg/kg/d,然後根據病情逐漸減量。
免疫抑制劑
(1)環磷酰胺:通常給予每天口服1.5-2mg/kg,也可用200mg,隔日一次。對病情平穩的患者可用1mg/kg維持。對嚴重病例給予1.0g沖擊治療,每3~4周一次,同時給予每天口服100mg。或每2周給予靜滴0.6g~0.8g。環磷酰胺是治療本病的基本藥物,可使用一年或數年,撤藥後患者能長期緩解。用藥期間注意觀察不良反應,如骨髓抑制等。循證醫學顯示,環磷酰胺能顯着地改善GPA患者的生存期,但不能完全控制腎髒等器官損害的進展。筆者曾觀察到一例患者間斷應用環磷酰胺,總量達60g,控制良好。
(2)硫唑嘌呤:為嘌呤類似藥,有抗炎和免疫抑制雙重作用,有時可替代環磷酰胺。一般用量為1~4mg.kg-1.d-1,總量不超過200mg/d。但需根據病情及個體差異而定,用藥期間應監測不良反應。如環磷酰胺不能控制,可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
(3)甲氨蝶呤:一般用量為10~25mg,一周一次,口服、肌注或靜注療效相同,如環磷酰胺不能控制可合并使用之。
(4)環孢黴素A:作用機理為抑制IL-2合成,抑制T淋巴細胞。優點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3~5mg/kg/d。
(5)嗎替麥考酚酯:初始用量1.5g/d,分2~3次口服,維持3月,維持劑量1.0g/d,分2~3次口服,維持6~9月。
(6)丙種球蛋白:靜脈用丙種球蛋白(IVIG)通過Fc介導的免疫調節作用,通過Fab幹擾抗原反應或參與抗獨特型抗體交叉作用而抑制抗體形成,抑制T淋巴細胞增殖及減少自然殺傷細胞的活性。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細菌及其他病抗體作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用,劑量為300~400mg/kg/d,連用5~7天。
(7)化療方案:對一些難治性的患者,筆者曾在臨床上試用了用于淋巴瘤的CHOP化療方案,取得了一定的療效。
其他治療
(1)複方新諾明片(trimethoprim/sulfamethoxazole,SMZCo):對于病變局限于上呼吸道以及已用潑尼松和環磷酰胺控制病情者,可選用複方新諾明片進行抗感染治療(2~6片/日),認為有良好療效,能預防複發,延長生存時間。在使用免疫抑制劑和激素治療時,應注意預防卡氏肺囊蟲感染所緻的肺炎,約6%的GPA患者在免疫抑制治療的過程出現卡氏肺囊蟲肺炎,并可成為GPA的死亡原因。
(2)生物制劑:利妥昔單抗即抗CD-20單克隆抗體可以清除B細胞,以往臨床上主要用于治療淋巴瘤,目前已經有兩項随機對照臨床試驗證實該藥能夠誘導ANCA相關血管炎(包括GPA、變應性肉芽腫性血管炎和顯微鏡下多血管炎)緩解。另外,已經有臨床試驗證實依那西普(Etanercept)對GPA無效。
(3)血漿置換:對活動期或危重病例,可用血漿置換治療作為臨時治療。但需與激素及其他免疫抑制劑合用。
(4)急性期患者如出現腎衰則需要透析,55%-90%的患者能恢複足夠的功能。