環孢菌素A:免疫性疾病藥品-中文百科頻道

基本内容

【别名】環孢靈;環孢黴素A;賽斯平;山地明,環孢素

【外文名】CsA,Cs-A,CY-A,Sandimmune,Ciclosporin,Cyspin.

【适應症】主要用于肝、腎以及心髒移植的抗排異反應，可與腎上腺皮質激素同用，也可用于一些免疫性疾病的治療。

【規格】口服液：每毫升100mg×50ml丸劑：25mg、100mg。靜滴劑：每毫升50mg，5ml×10支.

從20世紀80年代CsA作為免疫抑制劑用于臨床以來，在器官移植治療中發揮了重大作用，奠定并推動了器官移植的發展。目前，全世界已有超過20萬例的患者使用環孢菌素A作為器官移植時的抗排斥反應藥物。作為免疫抑制劑它還被應用于一些自身免疫性疾病的治療，如對類風濕關節炎及白塞（Behet’Sdisease，貝赫切特綜合征），取得了較為滿意的療效，對I型糖尿病、牛皮癬和寄生蟲病如瘧疾、血吸蟲等有一定療效。

此外，環孢菌素A還具有廣泛的其它生物學活性如抗真菌、抗寄生蟲、抗HIV、抗炎、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥等作用，但是，由于其存在比較嚴重的肝腎毒性以及溶解性差，治療指數窄，生物利用度低等缺點影響了它在這些領域的進一步應用。人們開始嘗試對其結構進行改造合成了一系列化合物，并從中尋找毒副作用低的免疫抑制劑或雖然無免疫抑制活性，但毒性低，具有其它生物學活性的衍生物。

CsA免疫抑制作用機制和構效關系

環孢菌素A發揮作用的主要機制是環孢菌素A與親環孢素(Cyclophilins,CyP)形成複合物再與依賴鈣/鈣結合蛋白的鈣調磷酸酶(CaN)作用，抑制NF-AT(nuclearfactorsofactivatedTcell,活化T細胞核因子)的去磷酸化使其不能進入核内，從而抑制IL-2的産生，T淋巴細胞的生成受抑制。

環孢菌素A結構的1，2，3，10，11位氨基酸是環孢素A與CyP的結合區；3-9位氨基酸是與CaN作用的效應區。CyP是廣泛存在于原核和真核生物組織中的一種蛋白，是肽酰－脯氨酰順反異構酶(PPIase)家族成員，具有PPIase活性，可以催化肽或蛋白底物的肽酰－脯氨酰順反式之間的内部轉化。

當CsA和CyP結合後，CsA分子結構與遊離CsA分子結構相比其構象發生了明顯的變化，分子中原有的氫鍵均斷裂，形成新的氫鍵；分子中的酰氨鍵也由順式轉化為反式，這樣形成的複合物才能與CaN作用；單獨的CsA或CyP都不能與CaN作用。研究發現，環孢菌素A隻需要結合1%～10%的親環孢素就能發揮其免疫抑制活性。但是在環孢菌素中與CyP的結合能力的強弱并不能體現為免疫抑制的強弱，如下圖表中所示與CyP結合能力強的免疫抑制活性不一定就強，而與CyP結合能力很弱的也不一定就沒免疫抑制活性。

CsA和CyP的結合是産生抑制CaN活性的基礎，在環孢菌素A與CyP的結合區中對結合有重要貢獻的是CsA的1位氨基酸MeBmt--((2S,3R,4R,6E)-3-羟基-4-甲基-2-甲氨基-6-辛烯酸)，氨基酸MeBmt結構與CyP的最适底物結構相似，形成的過渡态能量最低最穩定，這對CsA和CyP的高親和力是很重要的。

CsA具有的生物活性

抗炎作用：甲酰肽受體（FPR）屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）。其參與了宿主炎症反應。研究顯示，CsA具有強的免疫抑制活性，也具有抑制甲酰肽受體激動劑fMLF的作用，抑制其誘導的細胞脫顆粒、趨化性和鈣動員等。

抗真菌作用：CsA、CsC最早是在篩選抗真菌活性産物中被發現的，但是研究表明其抗真菌譜窄，隻對少數真菌有作用，如鍊孢黴菌（Neurospora）,粗球孢子菌（Coccidioidesimmitis）等，但作用機制還不清楚。

轉腫瘤多藥耐藥(MDR)：環孢菌素系列化合物逆轉腫瘤多藥耐藥的作用機制可能是它們與Pgp（P-糖蛋白，目前認為腫瘤多藥耐藥主要是由該蛋白的過度表達引起的）結合後抑制了Pgp的轉運功能，或使Pgp分子變構降低了Pgp與藥物結合的親和力，也可能是環孢菌素介導了非活性Pgp構象形式的募集，導緻與活性形式比例失衡所緻。

抗寄生蟲作用：在研究CsA抗微口膜殼縧蟲（Hymenolepismicrostoma）實驗中發現，CsA有抗該縧蟲的作用。雖然目前實驗證明環孢菌素與CyP的結合并非是抗寄生蟲的重要因素但具體作用機制尚未明了。對人類免疫缺陷病毒（HIV）的作用：HIV-1衣殼蛋白中的部分肽段能與甲酰肽受體作用，如gp41上的T20/DP178，亮氨酸鋅指結構域T21/DP107、N36、2019和2021肽段，gp120上的兩個肽段（F肽段和V3肽段）等，結合後它們能激活FPR受體或（和）FPRL1受體（甲酰肽同源受體1）。

用量用法

口服：劑量依病人情況而定，一般器官移植前的首次量為每日每千克體重14～17．5mg，于術前4～12小時1次口服，按此劑量維持到術後1～2周，然後根據肌酐和山地明血藥濃度，每周減少5%，直到維持量為每日每千克體重5～10mg止。同時給激素輔助治療。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀釋，溫度最好為25℃。打開保護蓋後，用吸管從容器内吸出所需山地明量（一定要準确），然後放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑膠杯），藥液稀釋攪拌後，立即飲用，并再用牛奶等清洗玻璃杯後飲用，确保劑量準确。

用過的吸管放回原處前，一定要用清潔幹毛巾擦幹，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明藥液混濁。靜注法僅用于不能口服的病人，首次靜脈注射量應在移植前4～12小時，每日每千克體重5～6mg（相當于口服量的1/3），按此劑量可持續到手術後，直到可以口服山地明為止。使用前應以5%葡萄糖或等滲鹽水稀釋成1:20至1:100濃度，緩慢地于2～6小時内滴完。