高危药品的定义及管理制度
1.1国外对高危药品的定义
1995－1996 年间，美国医疗安全协会（ISMP）对可能造成伤害患者的药物进行了调研，结果发现多数致死或使患者受到严重伤害的药品差错是由少数特定药物所引发的，于是首次提出了“高危药品”的概念；2001 年，ISMP 就高危药品给出了明确的定义：高危药品（High-alert medications 或High-alert drugs），亦称为高警示药品，是指如若使用不当会对患者造成严重伤害或死亡的药物。
1.2 我国高危药品概念的提出
目前，国内对于高危药品的具体定义尚不统一，占主流地位的主要有以下2种说法：（1）高危药品是指药理作用显著且迅速的、危害人体的药品。（2）高危药品即药物本身毒性大、不良反应严重，或因使用不当极易发生严重后果甚至危及生命的药品。
管理制度
1、高危险药品包括高浓度电解质制剂、肌肉松弛剂及细胞毒化药品等，具体品种见附录。
2、高危险药品应设置专门的存放药架，不得与其他药品混合存放。
3、高危险药品存放药架应标识醒目，设置黑色警示牌提示牌提醒药学人员注意。
4、高危险药品使用前要进行充分安全性论证，有确切适应症时才能使用。
5、高危险药品调配发放要实行双人复核，确保发放准确无误。
6、加强高危险药品的效期管理，保持先进先出，保持安全有效。
7、定期和临床医护人员沟通，加强高危险药品的不良反应监测，并定期总结汇总，及时反馈给临床医护人员。
8、新引进的高危药品要经过药事管理委员会的充分论证，引进后及时将药品的信息告知临床，指导临床合理用药和确保用药安全。
高危药品目录的推出
2.1 ISMP公布的高危药品目录
2000 年，ISMP 提出了5 类高危药品，分别为胰岛素制剂、安眠药及麻醉剂、注射用浓氯化钾或磷酸钾、静脉用抗凝药（肝素）和高浓度氯化钠注射液。2003 年ISMP 又对其进行了补充，提出了包含有19 类高危药品的目录，随后又在2007、2008、2012 年多次对该目录进行了更新，2012 年版高危药品目录包括静脉用肾上腺素受体激动药（如肾上腺素、去氧肾上腺素和去甲肾上腺素）等，另还包括10 种特定高危药品如静脉用依前列醇等。
2.2 国内目录更新情况
在国内，中国药学会医院药学管理专业委员会用药安全项目组，参照美国ISMP 2008 年公布的19 类及13 种高危药品目录，结合我国医疗机构用药实际情况，推出了《高危药品分级管理策略及推荐目录》（简称推荐目录），按危险程度将高危药品分为A、B、C 3 个级别。其中A级（14 类）为高危药品管理最高级别，这类高危药品使用频率高，一旦用药错误患者死亡风险最高，需重点管理和监护；B级（14 类）使用频率较高，一旦用药错误，会给患者造成严重伤害，伤害等级较A级低；C级（8 类）使用频率亦较高，一旦用药错误，会给患者造成一定的伤害，伤害的风险等级较B级低。项目组对ISMP公布的高危药品目录按照分级标准进行重新梳理与排序，并将中药注射剂归入C级。
2007 年， 2008 年， 2012 年分别对目录进行了修订和更新，2012年公布的目录包含22 类及10 种高警示药品。
高警示药品类别:
( 1) 静脉用肾上腺素受体激动剂( 如肾上腺素、去氧肾上腺素和去甲肾上腺素) ;
( 2) 静脉用肾上腺素受体拮抗剂( 如普奈洛尔、美托洛尔和拉贝洛尔) ;
( 3) 吸入或静脉全身麻醉药( 如丙泊酚和氯胺酮) ;
( 4) 静脉用抗心率失常药( 如利多卡因和胺碘酮) ;
( 5) 抗血栓药物，包括: 抗凝药( 如华法林、低分子肝素、注射用普通肝素) ; Xa 因子抑制剂( 如磺达肝素) ; 直接凝血酶抑制剂( 如阿加曲班、比伐卢定、达比加群酯、来匹卢定) ;溶栓药物( 如阿特普酶、瑞替普酶、替奈普酶) ; 糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 抑制剂( 如埃替非巴肽) 。
( 6) 心脏停博液;
( 7) 胃肠外和口服化疗药;
( 8) 高渗葡萄糖注射液( 20%或以上) ;
( 9) 腹膜透析液和血液透析液;
( 10) 硬膜外或鞘内注射用药;
( 11) 口服降糖药;
( 12) 静脉用改变心肌力药( 如地高辛和米力农) ;
( 13) 皮下注射用和静脉用胰岛素;
( 14) 脂质体药物( 如两性霉素脂质体) 和常规相似物( 如两性霉素B 去氧胆酸盐) ;
( 15) 静脉用中度镇静药物( 如咪达唑仑) ;
( 16) 儿童口服用中度镇静药物( 如水合氯醛) ;
( 17) 静脉、透皮和口服阿片类镇痛药物( 口服类包括浓缩液、即刻和持续释放剂型) ;
( 18) 神经肌肉阻断药( 如琥珀酰胆碱、维库溴胺和罗库溴胺) ;
( 19) 静脉造影剂;
( 20) 肠外营养;
( 21) 100mL 或更大体积的灭菌注射用水( 供注射、吸入或冲洗用) ;
( 22) 高浓度氯化钠注射液( 大于0. 9%) 。
10种特殊药物品种:
静脉用依前列醇、硫酸镁注射液、甲氨蝶呤片( 口服、非肿瘤用途) 、阿片酊、缩宫素注射液、硝普钠注射剂、氯化钾注射液、磷酸氢二钾注射液、异丙嗪注射液、垂体后叶素( 静脉用和骨内用) 。
2016年5 月27 日，中国药学会医院药学专业委员用药安全专家组专家组经过对全国23家医疗机构医务人员调研，获得并发布了中国高警示药品目录，该目录共包含24类、14种药品。增加了对育龄人群有生殖毒性的药品（如阿维A等）和静脉途径给药的茶碱类药品2类药品，以及高锰酸钾外用制剂、凝血酶冻干粉、注射用三氧化二砷和阿托品注射液（规格5mg/ml）4种药品。专家组基于遵从英文原文语义、切合管理文化等考虑，对于在我国一直以来沿用的“高危药品”建议更名为“高警示药品”。中国药学会医院药学专业委员会用药安全专家组组长张晓乐说，高危药品（High-Alert Medications）的英文本义就是指高警示药品，而危害药品（Hazardous Drugs）指可产生职业暴露危险或危害的药品，主要为细胞毒性药品。因此，经过更名，可以还英文名本意，澄清对高警示药品认识的误区。
高危药品的发展和现状
3.1国外高危药品的发展和现状
美国ISMP认为高危药品造成伤害由用药差错引起，丹麦医药管理局则认为高危药品造成的伤害包含药物本身的不良反应。但美国ISMP的高危药品概念是全球最早提出的，因而其影响也最广，普遍得到世界各国的认可。1995～1996年美国ISMP首次提出高危药品的概念，为高危药品目录的制定奠定了基础。2001年ISMP进一步对高危药品的概念进行界定并确定了前5位高危药品。2003年公布了高危药品目录，并定期更新。从此高危药品目录的更新工作逐步走上正轨。最近更新的高危药品目录于2012年4月公布。鉴于无法收集完整的用药差错数据，美国高危药品目录的制定均通过专家调查的方法生成。此后丹麦也推出了本国的高危药品目录，日本出版了高危药品书籍。但各国的高危药品目录差异较大，所涉及药品品种从200种到1000种不等。
高危药品造成的伤害通常由用药差错引起。因此，对高危药品的管理主要集中于预防用药差错的发生。据统计，在美国有44 000～98 000名住院患者死于医疗差错事件，位居病死率的第八位。美国每年大约发生150万次用药差错，平均每例住院患者每天就有 1 次用药差错，每年有7000人因用药差错而死亡，可见预防用药差错迫在眉睫。对于用药差错的定义，由于研究的目的和方向不同，对其理解和释义也存在差异。随着对用药差错研究的深入，人们对它的认识和研究范围由原来的调剂和给药环节，逐步扩大到药物治疗过程中的所有环节。美国国家用药失误通报及预防协调审议委员会(National Coordination Council for Medication Error Reporting and Prevention，NCC-MERP)将用药差错定义为：在药物治疗过程中，医疗专业人员、患者或消费者不适当地使用药物，造成患者损伤的可预防事件。为了更好地预防用药差错的发生，学者提出了各种不同的用药差错分类方法，如根据用药差错发生类型分类、根据用药差错导致伤害严重程度分类和根据心理学原理分类等。这些分类方法都有助于预防用药差错的发生。Rashidee等对NCC-MERP收集的用药差错所致伤害进行分类分析显示，高危药品中胰岛素、华法林、肝素、地高辛和异丙嗪的使用差错导致伤害的发生次数最多(占95%)。因此重点管理这些药物可起到事半功倍的效果。依据对用药差错的研究结果，有学者提出了安全用药5R(5 right)原则，即正确的患者、正确的药物、正确的给药剂量、正确的给药时间、正确的给药途径，以及后来演变发展的6R、7R、8R、9R原则，均对用药差错起到一定的预防作用。最近几年，随着自动化及电子化设备如自动发药设备、数字化医嘱输入以及电子处方等在医药领域的不断应用，也大大降低了用药差错的发生。
墨菲定律认为，只要有差错的可能就会出现差错，而高危药品用药差错事件发生的可能性更高。许多因素促成了用药差错事件的发生，隐瞒只会让差错事件加剧。为此，美国NCC-MERP专门收集用药差错事件，以便于医药工作者学习。高危药品目录的产生以及美国医疗卫生改善协会(Institute for Healthcare Improvement，IHI)提出的防范高危药品导致伤害的循证指南，均以用药差错事件的学习和分析为基础，可见用药差错事件学习的重要性。采用合适的分析方法对用药差错事件进行分析，可发现用药差错事件发
生的规律，进而有针对性地对药品进行管理，防范用药差错事件的发生。如，规范易混淆药物的存放，放置高危药品警示性标识及实施双核查程序等。根本原因分析法(root cause analysis，RCA)作为一种揭示事件潜在原因的回顾性分析方法，已经在用药差错的学习与防范领域广泛应用。事实证明，RCA有助于发现管理系统的漏洞，如缺乏高危药品配制操作规范，就有可能造成肝素、地高辛等药物浓度过高而致人死亡的事件发生。
3.2我国高危药品的发展和现状
我国对高危药品管理的研究起步较晚，只是近几年才引起了社会的关注，国内许多学者对高危药品管理工作进行了有益的探索，特别是2011年以来在全国范围内开展的等级医院评审，将高危药品管理纳入等级医院评审的内容，极大地推动了国内高危药品研究的发展。
2008 年7 月18 日国家药监局药品不良反应监测中心发出了《高风险品种“风险管理计划”推进行动》。这些高风险等级的药品有: 氨基糖苷类注射液、亮菌甲素注射液等13 类化学药品相关品种，和鱼腥草注射剂、清开灵注射剂等46 种中药注射剂。严重不良反应品种80 种( 其中化学药品55 种中药注射剂25 种) 。
2009 年卫生部在《医疗机构药学部门的建设与管理指南》和《卫生部医院药事管理检查项目与评价标准》中，明确提出医疗机构要加强高警示药品的管理，如定位存放，标示醒目等。
2010 年，卫生部颁布卫医政发〔2010〕99 号《关于二、三级综合医院药学部门基本标准( 试行) 》第五章规章制度项下明确提出: “建立高警示药品管理”。
2011 年国家制定药品安全“十二五”规划强调“重点加强基本药物、中药注射液、高风险药品的安全性评价”。
2012 年3 月中国药学会医院药学专业委员会《用药安全项目组》推出了《高警示药品分级管理策略及推荐目录》，参照了美国ISMP2008年目录，制定了符合中国国情的高警示药品目录与标识，并提出采用“金字塔式”ABC 分级管理模式。
2012 年国家卫生部等级医院评审中将高警示药品列入管理范畴。
2015 年6 月，中国药学会医院药学专业委员会《用药安全组》发布《我国高警示药品推荐目录2015 版》，该目录共包含24 类，14 种药品。
目前，我国不少医院在不同的层面和角度开展了高危药品管理的实践活动，北京协和医院、北京大学第三医院是国内较早开展这一工作的单位，通过几年的工作取得了一定成效。结果显示，采取有效的管理措施可明显降低用药差错事件的发生率，保障患者的用药安全。在实际工作中，大力推进并实施了一些具体管理措施，包括制定高危药品目录，建立规章制度，实行警示标识、同品种限制和专区专柜管理，依托局域网络建立高危药品管理信息系统，实行单剂量或最大剂量信息警示，落实责任制等，使我国的高危药品管理上升到了一个新的高度。
典型案例
第一个案例是长春新碱误鞘内注射。长春新碱主要用于治疗急性白血病等肿瘤，只能通过静脉途径给药。1968 年，SchochetSS等报道了第1例长春新碱误注入鞘内的病例，一名2岁半的女孩患有急性淋巴性细胞白血病（ALL），化疗方案是鞘内注射甲氨蝶呤和静脉注射长春新碱。然而，长春新碱 3mg 被意外地注入患者鞘内。尽管医生采取了脑脊液置换，但患者还是出现了致命的神经毒性反应，3d后死亡。全球报告的长春新碱鞘内注射至少有55例，分布在美国、加拿大、英国、德国、沙特阿拉伯、新加坡、韩国和中国等多个国家，多数患者存活期小于1个月，只有少数患者在鞘内注射后立即开展针对性治疗幸存，但伴有严重的神经系统后遗症[7]。2007年 7~8月间，我国多省市报告部分白血病患者鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，出现了神经损害症状。调查结果表明，上述神经损害与部分甲氨蝶呤和阿糖胞苷原料中混入了微量的长春新碱有关，共给130 多位患者造成严重伤害。该案例表明给药途径不当，可能会导致患者死亡或严重伤害，类似案例包括氯化钾静脉推注致死、肠内营养静脉给药致死等。
另一案例是大剂量环磷酰胺导致患者死亡。1993年11月14日，一名39岁乳腺癌患者接受环磷酰胺化疗。该化疗方案是一个I 期临床试验，环磷酰胺的剂量（1000mg·m-2，每天一次，连续4d，总剂量 4000mg·m-2）高于常规剂量（成人单药静脉注射500~1000mg·m-2，每周1次，连用2 次，休息1~2周重复）。然而医生阅读完试验方案后，写的医嘱是4000mg·m-2×4 d。1993年12 月3日，由于环磷酰胺过量，患者死亡。相关人员在患者死亡10个星期后在录入试验数据时才发现该差错。导致该悲剧发生的原因很多，包括人为因素如医嘱错误、没有双人核对；系统原因包括医嘱系统没有最大剂量核查功能、治疗方案表述混乱（有的剂量是每天剂量，有的是总剂量）。
我国高危药品的监管
我国高危药品的管理水平与其他发达国家相比还存在一定差距。首先，高危药品已列入管理范畴，但国家没有明确具体的法律法规来指导和管理高危药品。其次，高危药品目录是高危药品管理的基础与核心内容，但国内并没有一个统一的高危药品目录，目前大多数医疗机构在用的高危药品目录只是照搬美国ISMP公布的高危药品目录制定的，与国内的实际情况是否相符仍有待研究。同时，高危药品管理的研究总体比较零散，只是局限于某些环节或某个局部。而且高危药品管理研究的低水平重复现象比较严重，多集中于规章制度和管理规范的建立等方面。大多数医务工作者对高危药品的认知程度偏低也是不争的事实。从目前对国内高危药品相关文献的检索可以看出，高危药品研究的文献多出自药师、护师，而医师几乎没有。这些问题表明，高危药品管理专业需要结合国内实际开展系统性研究，而要达到较高的水平还有很多工作需要我们去做。
构建我国高危药品监管体系
目前，高危药品管理专业研究在我国尚处于起步阶段，如何借鉴国外的先进经验进行创新探索，建立适合我国国情的高危药品管理体系，对于高危药品管理专业的发展具有深远意义。中国药学会医院药学专业委员会将协同其他学术组织、政府监管部门共同探讨高警示药品分级管理的模式与方法，制定具有临床实践指导意义的管理推荐建议，从而帮助医疗机构实现高警示药品使用和管理的持续改进。
6.1指导原则 高危药品管理，从学科角度讲，需要医学、药学、护理、管理、心理、信息等多学科的共同参与，从行业角度讲，需要药品研发、生产、销售、使用、管理等多部门的配合。高危药品管理专业发展应坚持“四个结合”的指导原则：①借鉴与创新结合。借鉴国外的先进经验，研究我国的实际情况，形成具有中国特色的高危药品管理专业。②学术与管理结合。通过高危药品管理的学术研究，形成明晰的高危药品管理标准，建立高危药品管理体系，为国家对高危药品实行管理提供理论与实践基础。③研究与应用结合。立足于我国的实际开展高危药品管理研究，如设计高危药品标识，建立操作规程，制定临床使用指南，完善药品说明书，形成宣传教育模式等，并将研究成果尽快应用于实际工作中，使其产生更好的社会效益和经济效益。④协作与发展结合。联合有研究基础的单位共同开展高危药品管理研究，通过多学科、多行业、多单位的共同努力，保持高危药品管理研究的可持续发展。
6.2研究方向 建立包括中药在内的高危药品目录，建立高危药品临床伤害预防循证指南，制定高危药品管理条例，在组织机构、教育宣传、学术研究、管理制度等方面形成完整、科学的高危管理理论体系。
6.3发展策略 ①加强学科建设和科研投入，引进、消化、吸收国外先进经验，建立专门研究高危药品的学术组织，发挥学术团体的引领作用，履行类似美国ISMP的职能，利用、整合国内的研究成果，重点资助高水平的学科研究，拓展高危药品管理研究的深度与广度，丰富高危药品管理的内涵与外延，促进学科的可持续发展。目前中国医药教育协会正在筹建的高危药品管理研究专业委员会正是基于这方面的考虑。②开展高危药品目录研究，要充分考虑中国人用药习惯及人种等方面因素的影响，通过对信息资料的分析、提炼，得出科学、客观的结论，制定出统一的包括中药在内的符合我国国情的高危药品目录。目前北京军区总医院已着手开展这方面的工作。③建立中国高危药品伤害预防循证指南，通过建立国家层面的用药差错报告系统，广泛收集各种用药差错事件，实行无惩罚性自愿报告策略，鼓励将用药差错事件透明化，找出用药差错发生的影响因素、危险环节及关键部位，总结用药差错的规律性，研究预防用药差错的方法、技术，形成指导临床高危药品使用的循证依据。④运用药物流行病学、循证药学等方法，对高危药品的用药情况进行系统分析和综合评价，如对高危药品品种进行实时的调整，修改补充高危药品说明书，完善管理制度等，形成对高危药品的连续性动态化管理。⑤管理部门通过专门的管理与评价机制，对高危药品的研究成果进行评估、完善和推广，在政策上给予倾斜和扶持，促进研究成果的尽快转化，以适应我国不同等级、不同类型单位的应用要求，形成覆盖高危药品生产、运输、使用各环节的管理体系。
综上所述，高危药品的概念由ISMP 提出到引起了全球关注，由此引发了对高危药品安全管理的研究。我国医药界也加强了对高危药品的重视，在实际工作中对高危药品的监控和管理；不断完善高危药品的管理规范和技术，逐步向高危药品“用药零风险”方向努力。引领全民安全用药，提升合理用药水平。
