簡介
葉酸是蝶啶的衍生物，最初由肝髒分離出來，後來發現植物的綠葉中含量十分豐富，故名為葉酸。它廣泛地存在于肉類、鮮果、蔬菜中，為黃色結晶狀粉末，無味無臭，其鈉鹽易溶于水，不溶于醇和乙醚及其他有機溶劑，不溶于冷水但稍溶于熱水。在酸性溶液中不穩定，易被光破壞。
又稱“維生素Bc”和“維生素M”。B族維生素的一種。黃色或橙黃薄片狀或針狀晶體，無臭無味，加熱至約250℃，色漸變深，最後成黑色膠狀物。抗貧血藥，茶葉中含量達50～70μg/100g，對正常紅細胞形成有促進作用。在茶樹物質代謝中，參與甲基的傳送。也參與體内氨基酸及核酸合成，并與維生素B12共同促進紅血球的生成。用于各種巨幼紅細胞性貧血，尤适用于孕婦及嬰兒巨幼紅細胞性貧血。
人類腸道細菌能合成葉酸，故一般不易缺乏。當吸收不良、代謝失常或長期使用腸道抑菌藥物時，可造成葉酸缺乏。此外，葉酸還廣泛存在于動植物性食品中，含量豐富的有：内髒、蛋、魚以及梨、蠶豆、甜菜、菠菜、菜花、芹菜、莴苣、柑橘、堅果類和大豆類食品。人體每日攝入葉酸量維持在每天3.1μg/kg時，體内即可有适量葉酸儲備；孕婦每日葉酸總攝入量應大于350μg；嬰兒的安全攝入量按kg體重計與成人相似，即每日3.6μg/kg能滿足生長與維持正常血象的需要。
葉酸的由來
1931年，印度孟買産科醫院的醫生L.Wills等人發現，酵母或肝髒濃縮物對妊娠婦女的巨幼紅細胞性貧血症狀有一定的作用，認為這些提取物中有某種抗貧血因子；1935年，有人發現酵母和肝髒提取液對猴子貧血症狀有一定的作用，描述其為VM；1939年，有人在肝中發現了抗擊 貧血的因子，稱為VBe；1941年H.K.Mitchell等人發現菠菜中有乳酸鍊球菌的一個因子，稱作葉酸。1945年，R.B.Angier等人在合成蝶酰谷氨酸時，發現以上所有的因子都是同一種物質，并完成了結構測定，之後常稱之為葉酸。所以，葉酸又叫維生素B9、抗貧血因子、蝶酰谷氨酸等。
理化性質
葉酸（Folic Acid）是一組化學結構相似，生化特征相近的化合物的統稱，由蝶啶、對氨基苯甲酸與1個或多個谷氨酸結合而成。
葉酸亦稱維生素M，是淡橙黃色結晶或是薄片，分子式是C19H19N7O6，分子量是441.4，熔點是250 ℃，溶于熱稀鹽酸和硫磺，略溶于乙酸、酚吡啶、氫氧化堿及碳酸堿溶液，在乙醇、丁醇、醚、丙酮、氯仿和苯溶液中不溶。
在生物體中，蛋白質、核苷酸、泛酸的合成及分子的甲基化都需要一碳單位的參與，而葉酸是介導一碳單位轉移極其重要的輔助因子，葉酸主要參與了嘌呤和嘧啶的從頭合成。葉酸因吡嗪環上有不同形式的取代物及其鄰位—氨基苯甲酰谷氨酸部分結合不同數量的谷氨酸殘基而形成了不同形式的葉酸：（1）吡嗪環被部分還原——二氫葉酸；（2）吡嗪環被完全還原——四氫葉酸；（3） 吡嗪環被甲酸氧化——5-甲酰基-四氫葉酸或10-甲酰基-四氫葉酸或5，10-次甲基-四氫葉酸；（4） 吡嗪環被甲醛氧化——5，10-亞甲基-四氫葉酸；（5） 吡嗪環被甲醇氧化——5-甲基-四氫葉酸。四氫葉酸（TFH）是其在體内最活潑形式，因為四氫葉酸是多谷氨酰化的最适底物。
編号系統
CAS号：59-30-3
MDL号：MFCD00079305
EINECS号：200-419-0
RTECS号：LP5425000
BRN号：100781
PubChem号：24894950
代謝過程
進入機體的葉酸在二氫葉酸還原酶作用下轉變為二氫葉酸，進而轉化為四氫葉酸；在絲氨酸羟甲基轉移酶的作用下，四氫葉酸活化為5，10-亞甲基四氫葉酸，該反應是可逆的；在亞甲基四氫葉酸還原酶的作用下，5，10-亞甲基四氫葉酸轉化為5-甲基四氫葉酸；同型半胱氨酸、維生素B12，在蛋氨酸合成酶作用下，5-甲基四氫葉酸為其提供甲基，合成蛋氨酸。
生理功能及缺乏原因
葉酸對生物體的作用主要表現在以下幾個方面：參與遺傳物質和蛋白質的代謝；影響動物繁殖性能；影響動物胰腺的分泌；促進動物的生長；提高機體免疫力。葉酸缺乏的可能原因包括攝入量不足；需要量增加；腸道吸收障礙；維生素 C 缺乏；使用葉酸拮抗藥；肝髒疾病等。
來源、吸收與需要量
葉酸廣泛分布于綠葉植物中，如菠菜、甜菜、硬花甘藍等綠葉蔬菜，在動物性食品（肝髒、腎、蛋黃等）、水果（柑橘、猕猴桃等）和酵母中也廣泛存在，但在根莖類蔬菜、玉米、米、豬肉中含量較少。但是在這些綠葉蔬菜中，葉酸含量較高的主要是東風菜、馬蹄葉、山尖子菜、柳蒿芽、刺五加皮、野蘆筍，含量分别是36.195、23.478、20.137、67.600、59.553、22.032 μg/g。
進入機體内的多谷氨酸形式的葉酸必須降解為遊離葉酸，方可被機體吸收。對多谷氨酸葉酸起水解作用的是小腸黏膜上皮中的 γ-L-谷氨酰羧肽酶。葉酸結合蛋白在葉酸的消化、分布和貯存起關鍵作用。已發現的葉酸結合蛋白有三類：高親和力葉酸結合蛋白、與膜有關的結合蛋白和細胞質結合蛋白。高親和力葉酸結合蛋白保護了葉酸在血液中的穩定存在，還可能控制了血漿中葉酸鹽分布的專一性。
一般情況下，正常人的需要量為100~200 μg/d，世界衛生組織的推薦量為：成人200 μg/d，孕婦和乳母400 μg/d。FDA 的最新葉酸食用量标準如下：25 歲～50歲（男性）為240 μg/d；25歲～50歲（女性）為190 μg/d；乳母、孕婦為400 μg/d；嬰幼兒為200～400 μg/d。
人體葉酸缺乏症
神經管畸形
神經管畸形（NTDs）是胚胎在發育過程中神經管閉合不全而引起的一組缺陷，包括無腦兒、腦膨出、脊柱裂等，是最常見的新生兒缺陷疾病之一。世界範圍内NTDs發病率約為千分之零點五至千分之二。我國是NTDs的高發國家，每年約有10萬左右例NTDs患兒出生，發病率高達千分之二點七四。NTDs給家庭和社會帶來沉重的壓力和負擔。
NTDs的發病主要由基因與環境的相互作用導緻。1991年，英國醫學研究委員會才首次證實了妊娠前後補充葉酸可預防NTDs的發生，降低50-70%的發病率。葉酸對NTDs的預防作用已被認為是20世紀後期最令人激動的醫學發現之一。1995年，我國衛生局提倡新婚和準備生育的婦女服用葉酸增補劑，使“九五”期間我國NTDs的發生率下降50%。2000年，中國營養協會建議育齡婦女毎日膳食中葉酸的推薦攝入量為400微克，各階段的産婦為每天600微克。葉酸的每日最高允許攝入量均為1000微克。
巨幼紅細胞貧血
巨幼細胞貧血（MA）是由于缺乏葉酸或維生素B12而引起的脫氧核糖核酸合成障礙而導緻的一種貧血，以嬰孩與孕婦多見。正常發育的胎兒要求母親體内有大量的葉酸儲備，如果在臨産或産後早期葉酸儲備耗盡，導緻胎兒和母親巨幼細胞貧血。補充葉酸後，本病可迅速恢複和治愈。
葉酸與唇腭裂
唇腭裂（CLP）是最常見的先天性出生缺陷崎形之一，尤其是在中國的發病率高達千分之一點八二，我國平均每年約有4~5萬唇腭裂患兒出生。唇腭裂的發病原因還不明确，事實證明母孕早期補充葉酸可預防唇腭裂兒的出生。有學者研究了179例唇腭裂家庭和204例對照家庭，發現未補充葉酸或者低葉酸飲食的母親，生出唇腭裂孩子的風險比正常補充葉酸的家庭大約高6倍。
其他疾病
葉酸缺乏會給母親和孩子帶來很大傷害，例如，習慣性流産、早産、嬰兒出生體重過低、胎兒消化不良及生長遲緩等。許多文獻報道，老年期癡呆症、抑郁症及新生兒的神經系統發生異常等有關腦病變疾病，都與葉酸的缺乏有着一定的關聯。另外，缺乏葉酸還可能引起腫瘤（子宮癌、支氣管癌、食道癌、大腸癌等）、慢性萎縮性胃炎、結腸炎、冠心病和腦血管疾病等多種疾病，以及其他如舌炎、生長不良、智力退化等症狀。成年人若缺乏葉酸又飲酒過量可能會改變其腸黏膜的結構。
葉酸對以上疾病均有預防的治療作用，除了NTDs外，補充葉酸即可使機體恢複健康，這種葉酸與疾病間的可逆關系在臨床上非常重要。
合成方法
以硝基苯甲酸為原料
傳統的葉酸合成方法是利用硝基苯甲酸，經過酰氯化、縮合、還原、環合四個步驟最終得到葉酸。該方法雖然可合成葉酸，但合成路線複雜，生産時間長，生産成本高，且收率低，不利于大規模生産。
以2-羟基丙二醛為中間體
1994年，C· 維爾利等人提出以2-羟基丙二醛為中間體，采用一鍋法合成葉酸。2-取代丙二醛存在Ⅰa 和Ⅰb 兩種互變異構形式。
用 2-羟基丙二醛與兩分子的L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸反應得到相應的二亞胺結構，然後在亞硫酸鹽的存在下，于pH值為3～8，溫度為0～100℃的條件下與6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶反應制得葉酸。該反應可在水溶液中進行，也可在與水混溶的惰性有機溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇溶劑中進行。優先選擇以水為溶劑，當使用混合溶劑時，惰性溶劑應與水混溶，且水含量應該大于 30%。
具體操作如下：氮氣保護下，将5.32g對氨基苯甲酰谷氨酸、20mL 0.1 mol/L HCl加入100mL的五口瓶中，再加入0.88g 2-羟基丙二醛和3mL水，室溫攪拌1h。然後加入2.52g Na2SO3攪拌升溫至38 ℃，将2.39g三氨基嘧啶硫酸鹽在1h内分批加入反應瓶，用2mol/L的Na2CO3溶液調pH值維持在6.0，反應4h結束。用醋酸調節反應液pH至3.0，析出葉酸沉澱，過濾，得到3.08g葉酸粗品，純化後收率63.5%。
該方法雖然收率有所提高，但其生産成本很高，需氮氣保護，且 2-羟基丙二醛難于制備。
C·維爾利等人再次嘗試，用 1，1，3，3-四甲氧基丙醇在酸性條件下水解得到 2-羟基丙二醛，如圖1.4 所示。2-羟基丙二醛與對-氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反應得到了相應的二亞胺固體，然後将制得的二亞胺固體與三氨基嘧啶硫酸鹽反應制得葉酸。此工藝雖然和硝基苯甲酸生成葉酸的方法比較，合成步驟簡單易行，且收率較高，但制得的葉酸粗品提純操作較為複雜，需要利用矽膠柱進行分離操作，無法應用于大規模生産。
以三氯丙酮為中間體
1948 年，Hultquist等用 1，1，3-三氯丙酮與 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶縮合制得4-氨基-4-羟基-6-氯代甲基蝶啶，如圖1.9 所示：
現國内主要以三氯丙酮、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸鹽和對氨基苯甲酰谷氨酸為原料合成葉酸。将三氯丙酮、L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸、6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸鹽在焦亞硫酸鈉和碳酸鈉存在下，保持pH3.0～3.5，于40～45 ℃的反應溫度條件下，反應5h，得葉酸。反應方程式如圖1.10 所示：
此操作工藝簡單，反應時間短，條件容易控制，生産成本低。但存在廢水廢氣量大的缺點。在生産三氯丙酮的過程中也存在較大污染，主要存在以下兩方面問題。
(1) 廢水污染嚴重。制得的氯代混合物需用大量水進行水提操作，以得到濃度可用于生産的三氯丙酮水提液，緻使産生大量廢水。
(2) 廢氣污染嚴重。工廠普遍采用丙酮和氯氣反應制備三氯丙酮，同時生成大量氯化氫氣體。對這些廢氣如不充分回收處理，将導緻嚴重的廢氣污染。
除制備三氯丙酮存在廢水和廢氣的污染，在合成葉酸的步驟中，同樣存在此類問題。由于 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸鹽的溶解性差，反應過程中水量較大，滴加的三氯丙酮水提液也在反應體系中帶入大量水。除此之外，在最後的提純操作中，需進行酸溶水析，這些操作共同導緻整體反應廢水污染嚴重。
應用
動物上的應用
（1）葉酸在豬上的應用
研究表明，添加2.5 mg/kg葉酸，仔豬的全期日增重較基礎日糧組有顯著提高，血清中蛋白質濃度，肝髒中 DNA、RNA及蛋白質含量都有顯著升高，血清中尿素氮濃度極顯著降低。同時，也得出更高水平的葉酸添加劑量反而降低了仔豬生長性能。
有學者研究發現葉酸的補充對初産母豬繁殖性能無顯著影響，但是極顯著提高初産母豬和新生仔豬血清中葉酸含量。葉酸作為一碳單位代謝重要的輔助因子，能夠降低血漿同型半胱氨酸含量，從而改善脂質過氧化。蛋白質組學分析表明：葉酸對大鼠肝髒的抗氧化酶表達量及其活力都有顯著影響。
（2）葉酸在乳牛上的應用
葉酸在反刍動物上的研究較少，一般認為反刍動物的瘤胃微生物可以合成葉酸并很好地利用，但是Girard等認為，經産乳牛在妊娠階段對葉酸的需要量很大，仍需要從日糧中添加。在高産乳牛的組織代謝中，葉酸和膽堿可以為乳牛體組織提供一碳基團，用于能量與蛋白質代謝、嘌呤與DNA的合成，從而改善乳牛的生産性能。
（3）葉酸在雞養殖上的應用
有學者在肉雜雞日糧中分别添加1.64、2.14 和 2.64 mg/kg 葉酸，結果1.64 mg/kg的添加量顯著提高了肉雜雞的采食量和平均日增重，并顯著提高了其血清中果糖胺的含量，2.64mg/kg水添加量則顯著提高了肉雜雞血清尿酸的含量；葉酸的添加能顯著提高21日齡肉仔雞血清蛋白質的含量，3.0mg/kg水平的添加量還能顯著提高肉仔雞的采食量和平均日增重，并能顯著降低料重比，且發現葉酸與煙酸聯用能極顯著提高肉仔雞的平均日增重；另有研究表明煙酸與葉酸聯用能顯著降低肉仔雞的腹脂重和腹脂率，顯著提高胸肌重、腿肌重和腿肌率，并能顯著提高肉仔雞的胸腺指數、脾髒指數和法氏囊指數，還能在一定程度上提高血清中免疫球蛋白的含量，顯著降低血清中的膽固醇含量，且能提高幹物質、粗蛋白、粗脂肪、粗纖維、有機物和無氮浸出物的表觀消化率。
醫藥應用
現有的研究報道都表明葉酸對人類的健康有着極其重要的作用。葉酸缺乏會導緻新生兒神經畸形，血栓閉塞性心、腦血管疾病，厭食症與神經性厭食症，巨幼紅細胞貧血，老年血管性癡呆，抑郁症等疾病的危險。
（1）葉酸對新生兒神經管畸形的影響調查
有學者對美國人在2003-2006年從飲食、營養保健品中補充葉酸的研究表明，育齡婦女的葉酸攝入量是必須改進的。在NTDs高發地區，每日提供給孕婦的葉酸僅為100μg，遠低于孕婦每日需要量。
對加拿大哺乳期婦女飲食中攝入葉酸量對血液葉酸含量影響的調查研究中，得出哺乳期婦女應該每天攝入的葉酸量為400μg。葉酸在調控神經生成和程序性細胞死亡中起重要作用。
在美國食品中葉酸的強化補充使有神經閉合缺陷嬰兒的出生率下降了19%，但并不排除其他因素對此降低産生的作用。
0.4毫克葉酸用于預防胎兒神經管畸形，斯利安葉酸項目研究，經過全國25萬例中美預防神經管畸形合作項目驗證，準媽媽在備孕期間就服用0.4毫克葉酸可以下降胎兒神經管畸形率85%，此項結果至今被全球50多個國家廣泛應用。5毫克葉酸是用來治療女性貧血，消費者在選擇購買時一定要認真看好說明書，根據不同情況進行選擇。
（2）葉酸對人類其他疾病的影響研究
葉酸除了對于預防嬰兒發生神經閉合不完全有效果之外，在人類一些常見疾病的預防中也起到了一定的作用。
（3）葉酸對其他疾病的影響研究
血漿中同型半胱氨酸濃度的升高會導緻血栓閉塞性心、腦血管疾病，厭食症與神經性厭食症，老年血管性癡呆，抑郁症等疾病的發生。在同型半胱氨酸的循環代謝中，葉酸是重要的輔助因子，葉酸經過活化可以轉化成 5，10-亞甲基四氫葉酸，為同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸提供甲基。葉酸缺乏使大量的同型半胱氨酸蓄積，排到細胞外造成血漿中同型半胱氨酸濃度升高，導緻疾病。研究表明，葉酸強化食品的食用對中老年人血清葉酸水平的提高有本質性聯系。葉酸可以降低無痛風史人群患痛風的幾率。葉酸缺乏會出現機體多系統受損，在消化系統主要是會發生結腸炎、慢性萎縮性胃炎，增加結腸癌和胃癌的危險。葉酸補充劑能夠抑制結腸直腸癌的複發率。
研究表明，一定濃度的葉酸可以通過影響葉酸代謝而抑制卵巢癌細胞的生長，葉酸可能是增強化療藥物對卵巢癌的細胞毒性作用，從而增強卵巢癌化療敏感性。
葉酸分類
孕婦葉酸：又成為單方葉酸，以單獨的葉酸成分為主。有時也會根據孕婦的需求添加少量的礦物質以及其他維生素。主要功效是為孕婦補充葉酸，防止胎兒在發育過程中，細胞大量快速分裂，需要大量葉酸參與，孕婦如因缺乏葉酸會導緻胎兒發生脊柱裂、無腦兒等疾病。
成人葉酸：又稱為複方葉酸，以葉酸為主要成分，同時複配适合中老年人需求的各種有效物質。主要功效是為中老年人補充葉酸，迅速降低HCY水平，防止因為HCY水平過高而導緻的心腦血管意外。同時通過複配的其他有效物質，立體防控腦卒中，心梗。成人葉酸片也叫中老年葉酸片。
現狀及展望
目前市場上的葉酸産品主要是合成葉酸，缺乏天然葉酸産品，并且大部分集中在藥用級别。合成葉酸的長期使用對人體是有害的，天然葉酸産品有待進一步研究開發。如何讓合成葉酸通過動物機體的消化、吸收，轉化為天然葉酸，更大程度地儲存在動物産品中，為人類提供更多天然葉酸，是畜牧業工作者的一個努力方向。但因動物的品種、年齡和生理階段不同，對葉酸的需求不同；日糧中葉酸含量和環境等因素都會影響動物對葉酸的需求。因此，對于不同品種、不同生理階段的動物，葉酸的最适添加比例還有待進一步研究。另外，葉酸在醫藥方面對不同疾病的具體用量仍有待進一步研究。
