幽門螺杆菌感染:感染性病理反應-中文百科頻道

簡介

幽門螺杆菌感染是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤和胃癌的主要緻病因素。幽門螺杆菌（Helicobacter pylori，簡稱Hp）是一種螺旋狀、革蘭陰性、微需氧性細菌。人群中幾乎一半終身感染，感染部位主要在胃及十二指腸球部。

1983年，Marshall及Warren用彎曲菌的微氧培養方法，首次報道成功分離出了這種細菌。從此引起醫學屆廣泛興趣和深入研究。以後發現此菌許多特征與彎曲菌屬相似，而命名為“幽門彎曲菌(Campylobacterpylori，CP)”。

1989年Goodwin等建議成立一個新的屬，即Helicobacterium，并把CP更名“Helicobacterpylori”(Hp)，即幽門螺杆菌，并得到國際醫學界的普遍認可。

1994年世界衛生組織/國際癌症研究機構（WHO/IARC）将幽門螺杆菌定為Ⅰ類緻癌原。

病原學

幽門螺杆菌革蘭染色陰性，常作S形或弧形彎曲，有1～3個螺旋，長2.5～4.0μm，寬0.5～1.0μm，延長培養時間或藥物治療後，常呈類球形。菌體兩端鈍圓，菌體的一端或兩端有2～6條帶鞘的鞭毛，鞭毛長約為菌體的1.0～1.5倍，粗約為30nm，各有着毛點，着毛點不内陷，鞭毛末端呈圓球狀或卵圓形。細胞壁光滑，與上皮細胞膜緊密相貼。在鞭毛根部内側的細胞質末端有一明顯的電子密度降低區，可能與鞭毛運動的能量貯存有關。

人胃活檢标本分離的Hp菌株有多樣性基因表型，至少可分為兩大類型：

Ⅰ型為有細胞毒相關基因A(cytotoxinassociatedgeneA，CagA)，表達CagA蛋白及空泡毒素(vaculatingcytotoxinA，VacA)；

II型無CagA，既不表達CagA蛋白，也不表達VacA。Hp是一種專性微需氧菌，其穩定生長需依靠在生長的微環境中含5%～8%的氧氣，在大氣和絕對厭氧環境中均不能生長。

Hp生長緩慢，通常需3～5天，才能形成針尖狀小菌落(0.5～1.0mm)。能産生尿素酶、過氧化氫酶、脂酶、磷脂酶和蛋白酶。細菌對外環境的抵抗力不強，對幹燥及熱均很敏感，多種常用消毒劑很容易将其殺滅。

流行病學

易感人群

幽門螺杆菌感染廣泛流行世界各地，人群對幽門螺杆菌普通易感，半數人群胃内有Hp定植，是人類最常見的慢性感染之一。在不同國家、不同地區、不同種族的人群問Hp感染率有較大差别。此種差别與社會經濟背景、生活習慣、衛生狀況及受教育程度不同有關。

在發展中國家感染率一般為50%～80%，而發達國家為25%～50%。中國感染率約為61%，屬高感染地區。Hp感染非常頑固，自愈率接近零，因此，感染率随年齡的增長而增高。

傳染源

研究認為，人是Hp感染惟一肯定的傳染源，與人類接近的動物中豬、貓、羊、猴、家蠅也可能是傳染源。

傳播途徑

Hp的傳播途徑尚未完全明了，資料提示主要是人-人之間通過糞-口和(或)口-口途徑傳播。感染後産生抗菌特異性抗體及抗尿素酶、CagA等特異性抗體。

發病機制

Hp進入人胃内低pH環境中，能生長繁殖，并引起組織損傷，其緻病作用主要表現為：細菌在胃黏膜上的定值，侵入宿主的免疫防禦系統、毒素的直接作用及誘導的炎症反應和免疫反應。

定值

Hp的自然定植部位在胃黏膜上皮表面和胃黏液底層，呈點狀分布，胃窦部數量多，胃體和胃底較少。Hp亦可定植于十二指腸的胃黏膜化生區、Barrett食管和梅克爾憩室等異位胃黏膜處。

Hp進入胃後要到達黏膜表面和黏液底層定植，除要抵抗胃酸和其他不利因素的殺滅作用外，還要依靠動力穿透黏液層。其螺旋狀菌體，為Hp在黏稠的胃黏液中運動提供了基礎；而其鞭毛的擺動則為Hp的運動提供了足夠的動力。Hp産生的尿素酶能将尿素分解為氨和二氧化碳，氨在Hp周圍形成“氨雲”，中和胃酸保護Hp。産生的超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶能保護其不受中性粒細胞的殺傷。另外，還産生多種黏附因子，使其能緊密地黏附于胃上皮表面。

損害黏膜屏障

損害胃及十二指腸黏膜Hp的毒素和有毒性作用的酶以及Hp誘導的黏膜炎症反應均能造成胃和十二指腸黏膜屏障的損害。

1、Hp的毒素：約60%Hp菌株能産生有活性的空泡毒素(VacA，87kda)，使上皮細胞産生空泡變性。VacA的表達及毒性強弱與VacA基因型和細胞毒相關基因蛋白(CagA，128kda)有關，這是Hp菌株緻病性差異的重要原因，其中VacAs1/m1基因型毒素活性最強，Vacs2/m2基因型無毒素活性。

(2)Cag緻病島：1996年，Censini等發現Hp菌株含有一個約40kb的特殊基因片段，呈現于緻病相關菌株，且有細菌至病島的典型結構特征，因此稱為Hp的Cag緻病島。研究顯示Cag緻病島與VacA的産生、與Hp對胃上皮細胞表面Leb抗原受體的結合能力、與參與細胞骨架重排的肌動蛋白等相關。

(3)尿素酶：尿素酶除了對Hp本身起保護作用外，還能造成胃黏膜屏障的損害。一是尿素酶分解尿素産生氨的直接細胞毒作用；二是尿素酶可誘導胃上皮細胞及中性粒細胞表達分泌白細胞介素-6(IL-6)，腫瘤壞死因子-α(TNT-α)等炎症介質。

(4)Hp的蛋白酶、脂酶和磷脂：均能破壞胃黏液層的完整性，增加黏液的可溶性和降低其疏水性，進而降低了黏液對上皮細胞的保護作用。

(5)緻炎因子：Hp表面及分泌的可溶性成分和趨化蛋白能趨化激活中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞，産生TNF-α、白細胞三烯、IL-1和IL-2，并進一步加強IL-8的激活反應，促進黏膜的炎症損傷。

(6)胃腸道激素：多數文獻證實Hp感染者生長抑素釋放減少、胃泌素釋放增加。從而導緻高胃酸分泌，加重胃十二指腸黏膜酸負荷；胃泌素促進黏膜細胞增生，與腫瘤形成可能有關。

(7)免疫反應：Hp感染誘導産生特異性細胞和體液免疫，并誘發機體的自身免疫反應，損害胃腸黏膜。黏膜損傷後，從炎症到癌變的過程可能是：慢性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→不典型增生→癌變。根除Hp後可以阻止這一過程的發展。

與消化疾病關系

Hp感染與上消化道疾病之間的高度相關性已有大量報道，且已取得了基本一緻的認識。

Hp感染與慢性胃炎

Hp與慢性淺表性胃炎之間的病因關系已充分确立。其證據如下：

①事實上所有Hp陽性者都證實有胃窦炎。

②若Hp感染經抗菌治療，Hp根除後，胃炎可消退。

③在一些動物模型中，接種由患者胃中分離而得到的Hp後，可複制出慢性淺表性胃炎的病損。

④Marshall和Morris，分别用患者的Hp對自己作了自身感染，亦取得了同樣結果。

Hp感染與消化性潰瘍

從現有資料要确立Hp與消化性潰瘍（peptic ulcer diseases,pud），包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍之間的病因關系尚有困難。部分原因是缺乏合适的動物模型，而且在Hp感染者中僅有少數人發生潰瘍。然而幾乎所有PUD患者都有Hp感染性胃炎。因此，在沒有其他促發因素，如服用甾體類抗炎藥（NSAID）或有Zollinger-Ellison綜合征存在時，Hp感染與胃潰瘍之間的相關性稍弱，不是NSAID誘發的胃潰瘍患者中，80％有Hp感染。然而重要的是要注意到Hp感染者中的大多數人并不發生十二指腸或胃潰瘍。這些事實意味着宿主的遺傳性特征，菌株的變異性或其他因子在其中起着作用。Hp感染根除後，潰瘍病複發率顯著降低，這是Hp在PUD中起病因作用的最有力的證據。Hp根除後可預防潰瘍病複發，這在胃潰瘍中證據不如十二指腸潰瘍那樣充分。

在十二指腸潰瘍病例中，奇怪的是有些研究中，Hp在胃窦部部位比發生潰瘍的十二指腸部位更為常見。已經提出的機理包括：Hp在十二指腸胃化的細胞上定居，胃酸或十二指腸碳酸氫鹽的繼發性改變，或感染菌的産物和／或宿主炎症應答反應引起的病變。

與非潰瘍性消化不良

Hp感染與非潰瘍性消化不良(NonulcerDyspepsia，NUD)的相關性尚缺乏令人信服的證據。因此尚存在着争論。NUD患者中Hp的感染率并不高于一般人群。

Hp感染與胃部惡性腫瘤

1、Hp感染與胃腺癌：

胃腺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。在中國發病率僅次于肺癌。有證據顯示Hp感染與胃體和胃窦腺癌相關聯。然而，胃癌亦發生于一些無Hp感染證據的人。Hp感染的預防和治療對胃癌發生的危險性的影響，證據尚不夠充分。

流行病學資料表明：胃癌發生率在一些Hp感染率高的人群中較高。Hp感染率和胃癌發生率都與社會經濟狀态呈負相關，都随着年齡增加而升高。在發達國家的連續出生列隊研究中已見下降。在美國，非洲裔美國人和拉丁美洲人的發生率高于白種人。已發現，Hp感染率與胃癌死亡率之間存在着地區分布性的相關。然而，這兩種病在流行病學上存在一些明顯不一緻的情況。例如，胃癌男人比女人高發，而Hp感染率兩性間并無差别。據報道，某些人群Hp感染率高，但胃癌發生率低。這些不一緻表明：除Hp感染率外其他因素在胃癌危險因素中亦很重要。在有一些但不是全部回顧性血清學研究中表明，胃癌患者的Hp感染率比對照組高。

感染與胃癌有關的最有力的證據來自三個前瞻性列隊血清學研究。這些研究表明Hp感染者的胃癌發生率顯著增加。在這些研究中，均未見Hp感染與贲門癌和胃食管聯結處癌有關聯。

2.Hp感染與胃癌：

感染與胃癌發生率呈明顯正相關，并且資料顯示幽門螺杆菌感染者罹患胃癌的幾率比未感染者要高。幽門螺杆菌本身并不分泌緻癌物，其導緻胃癌發生是一種間接的形式。

3、Hp感染與淋巴瘤：

胃的非何傑金淋巴瘤是一種罕見的病，占胃惡性腫瘤的3％。粘膜相關淋巴組織性淋巴瘤（MALT）低度克隆的新生物，被認為起源于固有膜中的淋巴樣聚合（Lymphoid aggregate）。初步的流行病學資料顯示，Hp感染與胃非何傑金淋巴瘤和MALT淋巴瘤都相關。

如果Hp感染與胃癌之間有任何病因關系，那麼顯然别的因素在胃癌的發生率中亦有重要作用。因此，目前尚不提倡出于預防胃癌的目的而作根除Hp的治療。

潛伏期

2～7天。

臨床表現

感染Hp後大多數患者表現隐匿，無細菌感染的全身症狀，也常無胃炎的急性期症狀，臨床上患者往往以慢性胃炎、消化性潰瘍等表現就診。

從吞食活菌自願者試驗結果可見，感染先引起急性胃炎，未治療或未徹底治療，而發展為慢性胃炎。急性感染，胃鏡下表現為胃窦急性充血糜爛，組織學檢查黏膜層有充血、水腫及中性粒細胞浸潤，症狀可表現為腹痛、腹脹、晨起惡心、反酸、嗳氣、饑餓感，重者出現嘔吐。現已有足夠證據表明，

慢性胃炎Hp檢出率54%～100%，慢性活動性胃炎Hp檢出率為90%以上。也可引起胃體底炎，臨床表現無特征性，常見上腹部疼痛、不适、飽脹、嗳氣等上消化道症狀。

胃和十二指腸潰瘍(GU&DU)的發生、發展、愈合及複發過程中，Hp起着十分重要的作用。在GU中Hp檢出率多在80%以上，DU中檢出率多在90%以上。有82.5%的DU患者十二指腸并發胃化生，胃化生和幽門螺杆菌感染是發生DU的先決條件。

并發症

并發胃癌、出血等。

診斷

診斷标準

Hp感染的診斷有多種方法，但各種方法均有一定局限性。實際應用中應根據不同條件和目的，作出恰當選擇。臨床症狀及胃鏡所見常無特征性，因此臨床表現對診斷幫助不大。

根據臨床診斷标準，下列二項中任一項陽性者，則診斷Hp陽性，否則為陰性：

1.Hp形态學（塗片或組織學染色）；

2.尿素酶依賴性試驗（RUT、13C或14C－UBT、或15N尿氨排洩試驗）。

鑒别診斷

細菌學檢查需與存在于胃黏膜的其他細菌鑒别，如人胃小螺杆菌和彎曲樣細菌-Ⅱ。

實驗室檢查

1、細菌培養。

Hp培養有一定難度，一般用牛腦心浸液瓊脂、營養瓊脂、空腸彎曲菌培養基礎瓊脂等，但需加入适量全血或血清(馬、羊或人等)、藥用炭、可溶性澱粉等添加成分。可直接用黏膜标本劃種或将黏膜标本研磨成勻漿後接種，在濕度＞90%、微需氧條件(5%O2,7%CO2，80%N2和7%H2)、37℃培養3～5天後觀察結果并作鑒定。

2、尿素酶依賴性試驗

此試驗是鑒于Hp能産生活性很強的尿素酶，分解尿素産生氨和二氧化碳，前者依據pH的改變，後者依據放射性核素(13C或14C)标記的二氧化碳呼出量，從而反映胃内尿素酶活性，以判斷有無Hp感染。

3、形态學檢查

Hp具有典現的螺旋狀或彎曲狀形态。尤其在胃黏膜中，Hp和Hh的形态有特征性，故可通過形态學方法進行診斷。主要包括胃黏膜直接塗片革蘭染色鏡檢和胃黏膜組織切片染色鏡檢。

4、血清學檢查

Hp感染後誘發全身免疫反應，感染者的血清中可出現抗Hp的特異性抗體(IgG和IgA)及抗尿素酶、VacA、CagA等的特異性抗體，通過血清學檢查可以檢出。目前常用的血清學檢查方法是ELISA，陽性表是既往或現症感染。近年發展的免疫印迹分析法既可用于診斷Hp感染，又可判别緻病菌株。Hp的血清學診斷方法主要适用于流行病學調查。由于Hp根除治療後血液中的抗Hp抗體并不能迅速降低，故對評價療效果意義不大。

5、聚合酶鍊反應(PCR)檢查PCR能檢出糞便、胃液、唾液及胃黏膜活檢标本中Hp，已有多對引物用于臨床檢驗。檢測的基因主要有Hp的特異片段、尿素酶基因UreA、毒素相關蛋白基因CagA、緻空泡毒素基因VacA、鞭毛素基因FlaA等。由于PCR的高敏感性及臨床标本易污染，而臨床應用受限，主要用于科研對Hp進行分型和緻病性研究。

6、位鑒定

可應用單克隆抗體進行免疫組織化學檢測，Hp特異探針或引物進行原位雜交及PCR檢測。