药物相互作用
1.与流感疫苗的相互作用：尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。
2.药理学和药代动力学研究数据表明，磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有显着的具有临床意义的相互作用。
磷酸奥司他韦被主要分布在肝脏的酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。文献中很少报道有与竞争酯酶有关的药物相互作用。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。
体外研究表明，磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物（见【药代动力学】）。
3.与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。
西咪替丁是细胞色素P450同工酶的非特异性抑制剂，且能够与碱性或者阳离子物质竞争肾小管分泌，但对奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度无影响。因此，临床上与胃内pH（抗酸剂）改变相关的和与肾小管分泌途径竞争清除相关的药物相互作用均不可能发生。但是尚无磷酸奥司他韦与抗酸剂相互作用的体内研究。
与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义，因为大部分药物的安全范围较宽，磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径，而且这两个途径的清除能力是很大的。但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。
4.与丙磺舒合用，由于肾脏肾小管分泌的能力下降，导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。但由于活性代谢产物的安全范围很宽，与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。
5.与阿莫西林合用时不会改变两药的血浆浓度，表明阴离子途径消除的竞争作用不显着。
上市后的监测中有个案报道与更昔洛韦有相互作用，后者也通过肾小管分泌。
6.与扑热息痛（对乙酰氨基酚）合用，奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。
同时服用奥司他韦（75毫克，每日2次，共4天）和阿司匹林（单剂900毫克）未发现奥司他韦、其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）或阿司匹林的药代动力学参数发生改变。同时服用奥司他韦（单剂150毫克）和单剂含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药物或单剂含有碳酸钙的抗酸药物未发现奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的药代动力学参数发生改变。
7.在流感治疗和流感预防的Ⅲ期临床研究中，磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用，如ACE抑制剂（依那普利，卡托普利），噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪），抗生素（青霉素，头孢菌素，阿奇霉素，红霉素，强力霉素），H2受体阻滞剂（雷尼替丁，西咪替丁），β受体阻滞剂（心得安），黄嘌呤类（茶碱），拟交感神经药（伪麻黄碱），阿片类（可待因），类固醇激素，吸入性支气管扩张剂和止痛剂（阿司匹林，布洛芬和扑热息痛）。磷酸奥司他韦与这些药物合用时没有观察到不良事件或使其发生率改变。
药代动力学
一、一般人群药代动力学:
1.吸收
口服给药后，特敏福在胃肠道被迅速吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于5%的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。
2.分布
人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为23升。
对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到抗病毒的有效浓度水平。
活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为3%）。
3.代谢
磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。
4.清除
吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（＞90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为6～10小时。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8升/小时）超过肾小球滤过率（7.5升/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于20%的剂量由粪便排出。
二、特殊人群药代动力学：
1.肾功能不全患者
流感治疗：对不同程度的肾功能不全患者给予100毫克磷酸奥司他韦，每日2次，服用5天，结果显示活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的暴露剂量与肾功能的降低程度成反比。对肌酐清除率大于30毫升/分钟的患者无需调整剂量，对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者推荐剂量降低为75毫克磷酸奥司他韦，每日1次，服用5天。不推荐将磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者（见【用法用量】）。
流感预防：对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者推荐剂量降低为75毫克磷酸奥司他韦，隔日服药1次或每日30毫克。不推荐用于终末期肾功能衰竭患者，包括长期血液透析、持续腹膜透析或肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者（见【注意事项】和【用法用量】特殊剂量指导）。
2.肝功能不全患者
体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显着增高或其活性代谢产物水平显着降低（见【用法用量】）。
3.老年人
给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在65－78岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高25％～35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。
4.儿童
在5-16岁和3-12岁的儿童中进行了小样本单剂量奥司他韦的药代动力学研究，结果表明年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的清除均较成人快，所以按体重计算，相同的剂量下儿童的利用度低。儿童2毫克/千克的剂量与成人75毫克胶囊（约1毫克/千克）剂量的利用度相当。12岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。
存在的问题
在全球阻击禽流感流行之际，传来了日本和多个欧美国家囤积达菲的报道。人们不禁要问，为什么这些国家要囤积达菲？有这个必要吗？个人是否也有必要储备达菲？
政府储备，可备不测（龙启才）
1918年西班牙发生流感，曾导致2000万～4000万人丧生。如今，世界卫生组织及国内的一些专家不断发出警告，预言将会演变为致命性大规模流行疾病，瘟疫流行，似乎到了山雨欲来风满楼的时刻。
但是，对于流感病毒，包括禽流感病毒，目前有效的药物只有两类，一类是神经氨酸酶的抑制剂，如达菲（磷酸奥司他韦）、扎那米韦等，而后者在我国尚未上市。另一类是离子通道M2受体阻滞剂，如金刚烷胺和金刚乙胺，可抑制甲型流感病毒株的复制。后一类已被认为病毒对其有抗药性。实际上只有达菲的产量比较大。
当然，要是人类再次爆发像1918年西班牙那样的流感大流行，将对人类是一个重大打击。那时，即使达菲的产量大，也还是应付不了。因此，有实力的国家，购买一定数量的达菲，以防不测，还是有必要的。
个人囤积，劳民伤财（胡晋红/王忠壮）
达菲是有效的流感治疗药物，尽管用于治疗人禽流感属于超适应症用药，但基于东南亚国家的使用个案及世界卫生组织的推荐，为应对禽流感爆发，政府是有必要储备的。但对个人来说，储备达菲则没有必要，原因有5点：
● 证据不足
目前尚没有确切证据证明达菲对人禽流感有效。
● 禽流感，应对有道
除药物防治外，还包括积极预防（包括控制疫区、扑杀感染的禽鸟、消毒等）、注射疫苗等。
● 国家可应对
在全球性禽流感大流行的高危时刻，各国政府卫生部门都在采取应对措施。即使出现局部大流行，国家间也可快速调拨。在此前提下，个人没有必要再储备，毕竟达菲的价格较高（一个5天疗程需要的10片达菲在美国售价为86.5美元，在中国售价298元人民币），个人盲目储备不仅在经济上存在问题，也容易干扰有限的资源配置，甚至引起社会的恐慌和动荡。
● 达菲是处方药
患者需要在专业医师指导下使用，个人不能随便购买。即使不论通过何种途径，个人拥有了达菲，如果不具备人禽流感流行的现实，那么他所拥有的达菲则毫无用处。
● 个体差异和耐药性
对于每一个具体的服用者，由于对达菲的敏感性因人而异及耐药性的问题，盲目使用或储备达菲，也是没有针对性的。日本用达菲防治流感，已经出现耐奥司他韦的病毒株；越南也从患者体内分离到耐奥司他韦病毒株。同时，还发现2005年初取自人体、家禽及水禽上的H5N1型禽流感病毒已经发生严重变异。
(编者注：在发稿之日，已获悉罗氏公司已经与我国卫生部达成协议，停止在市场上公开销售达菲，所有储备交给卫生部，实行药品统一调配。老百姓也不必在为是否囤积达菲伤脑筋了。)
2005年11月17日，美国食品和药品管理局（FDA）一份报告称，自2000年批准抗流感特效药物“达菲”以来，已有12名服用过此药的日本儿童死亡。其中，有2名少年在精神失控的情况下自杀。
自日本报道有12名服用过此药的日本儿童死亡以来，关于达菲的副作用，引起了多方关注。至截稿之日，上海共收到20多份有关达菲不良反应的报告，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状，但未见“幻觉、行为异常”等严重不良反应报告。
特敏福作为治疗流感的药物，新药临床试验及上市后应用发现，可产生下述不良反应：恶心、呕吐、失眠、头痛、头晕眼花、腹痛、疲劳、咽痛、鼻塞、周身疼痛或不适、过敏（有时可致休克）、哮喘（可加重原有的哮喘）、咳嗽、支气管炎、胸部感染、结膜炎、皮炎、腹泻、耳感染、听力问题、红斑、肝炎、消化不良、淋巴结病、鼻出血、皮疹、风疹等，其中一些不良反应是一过性的，且往往在首剂时发生。
尽管如此，公众也应该正确认识达菲的不良反应。不必将可能会产生不良反应的达菲看作不合格的药品，也不应将其与“毒药”、“假药”、“劣药”以及“不能使用的药”相提并论。
当然，服用者若发生任何不良反应或不适，应立即与处方医师联系，以决定减少用量、停止使用，或采取其他应对措施。
(编者注：据悉，美国食品和药品管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）已经分别就达菲(特敏福)副作用展开调查，估计尚须较长时间才能确认。我们也将继续予以关注。不过，最近已传来FDA声称“没有必要对‘达菲’药品标识作修改”的消息。)
注意事项
1．自磷酸奥司他韦(特敏福)上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。
2．尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
3．奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。
4．奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定。
5．在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。
6．在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。
7．在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。
8．磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。
9．对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者，用于治疗和预防的推荐剂量应做调整。磷酸奥司他韦不推荐用于肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者，和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者（见【药代动力学】和【用法用量】）。
10．无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。
11．没有观察到药物对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。但是必须考虑流感本身可能造成的影响。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15％-20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。
哺乳
对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。
临床试验
对自然获得的流行性感冒的研究
1.成人流感的治疗
1997-1998年冬季流感流行时在北半球进行了Ⅲ期临床试验，患者在出现症状的40小时内接受磷酸奥司他韦治疗。这些试验中，97%患者为甲型流感，3%为乙型流感。结果显示磷酸奥司他韦能缩短临床上流感相关的症状和体征，病程缩短32小时。在确诊为流感的患者中，服用磷酸奥司他韦流感患者的疾病严重程度较服用安慰剂减轻38%。而且磷酸奥司他韦治疗能使健康年轻人发生流感并发症并且需要抗生素治疗的几率降低约50%，这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。在这些Ⅲ期临床试验中，磷酸奥司他韦抗病毒活性的次要疗效指标也明确证实了其疗效，即能缩短排出病毒的时间和病毒滴度的曲线下面积。
一项老年人的治疗研究数据显示，磷酸奥司他韦治疗（75毫克，每日2次，连用5天）能缩短中位疾病持续时间，与对年轻人的治疗结果相似。在另一项研究中，13岁以上合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奥司他韦或安慰剂治疗，结果发现两组所有症状缓解的中位时间无明显差别，但磷酸奥司他韦治疗组发热的时间缩短了约1天，2天和4天时排出病毒患者的比例也明显下降。磷酸奥司他韦的安全性在高危人群和普通人群之间无差别。
2.儿童流感的治疗
在流感在人群中流行时开展了一项双盲安慰剂对照的研究，共入组了695例1至12岁儿童（平均年龄5.3岁），均有发热（体温大于37.8度）加上咳嗽或流涕的症状。本试验中69%的流感感染为甲型流感，31%为乙型流感。
症状出现后48小时内给予磷酸奥司他韦治疗。与安慰剂组相比，磷酸奥司他韦治疗能使病程（定义为咳嗽和鼻充血症状缓解、体温正常和恢复正常的健康和活动）缩短35.8小时。服用磷酸奥司他韦的儿童出现急性中耳炎的比例较安慰剂组减少40%。对5岁以上儿童的亚组分析显示，与安慰剂组相比较，磷酸奥司他韦组的中耳炎发生几率下降56%，抗生素的使用比率下降40%。磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约2天。
3.成人和青少年的流感预防
磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在以下3个Ⅲ期临床试验中得到验证。
密切接触流感患者后的短期预防
对生活在同一家庭而接触流感患者的成人和青少年（大于13岁）进行了磷酸奥司他韦预防流感的Ⅲ期临床试验。在生活在同一家庭的流感患者（377例）出现症状后2天内，962例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感，每次75毫克，每天1次，共7天。将家庭成员中经病毒学证实为流感的密切接触人群纳入统计分析。安慰剂组接触人群中12%（24/461）出现了临床上的流感感染，而磷酸奥司他韦组接触人群中仅1%（2/294）出现了临床上的流感感染，即接触人群中流感的发生率下降了92%。
流感流行时的季节性预防
在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为18-56岁未接种流感疫苗的健康人群，结果显示磷酸奥司他韦预防（75毫克每天1次，共42天）的人群1.2%（6/520）出现了临床流感感染，而安慰剂组人群4.8%（25/519）出现了临床流感感染。本试验中人群均无流感密切接触。
另一项双盲安慰剂对照的试验在老年疗养院中进行，在试验期间80%的研究对象接种过流感疫苗，在31个参加试验的疗养院中有9个出现了流感感染的病例。在这些疗养院中，磷酸奥司他韦预防（75毫克每天1次，共42天）的老年人群0.4%（1/276）发生了流感，而安慰剂组的老年人群4.4%（12/272）发病。安慰剂预防组发病的12例中有11例之前接种了流感疫苗。本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显着下降了86%。
这些Ⅲ期临床试验结果显示磷酸奥司他韦可明显降低病毒排出的时间，成功阻止病毒在家庭内传播。
4.高危人群的流感治疗
在老年人群（大于等于65岁）和合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奥司他韦治疗后，疾病的中位持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了约1天。
对老年流感患者，磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能减少需抗生素治疗的下呼吸道并发症（主要是支气管炎）的发生率，分别为磷酸奥司他韦组12%（29/250）和安慰剂组19%（52/268）（p＝0.0156）。
对合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治疗的下呼吸道并发症的发生率分别为磷酸奥司他韦组14%（16/118）和安慰剂组17%（22/133），组间无统计学差异（p＝0.5976）。
病毒神经氨酸酶敏感性的降低
在自然获得性流感的临床试验中，0.34%（4/1177）的成人和青少年及4.5%（17/374）的1-12岁儿童中出现一过性甲型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降。在细胞培养和临床试验中均未发现乙型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降。
体外实验发现扎那米韦耐药的流感突变株和奥司他韦耐药的流感突变株有交叉耐药。临床中未发现足够的证据证实有奥司他韦耐药或交叉耐药。
目前的流感预防的临床试验中，包括流感接触后预防（7天）和季节性预防（42天），无证据显示应用奥司他韦会引起相关的耐药病毒株出现。
5.乙型流感的治疗
总体上15%的流感患者是乙型流感病毒感染，在各个试验中所占的比例为1-33%。各个试验中乙型流感患者的中位疾病持续时间在各治疗组之间无显着差别。把所有试验中的乙型流感患者504例汇总分析，与安慰剂组相比，奥司他韦可以使所有症状的持续时间缩短0.7天（95%可信区间为0.1-1.6天，p＝0.022），使发热、咳嗽和流涕的持续时间缩短1天（95%可信区间为0.4-1.7天，p＜0.001）。
