藥物相互作用
1.與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的評估。但由于兩者之間可能存在相互作用，除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗兩周内不應服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋後48小時内不應使用減毒活流感疫苗。因為磷酸奧司他韋作為抗病毒藥物可能會抑制活疫苗病毒的複制。三價滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前後的任何時間使用。
2.藥理學和藥代動力學研究數據表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有顯着的具有臨床意義的相互作用。
磷酸奧司他韋被主要分布在肝髒的酯酶迅速轉化為活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）。文獻中很少報道有與競争酯酶有關的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結合率提示不可能發生與蛋白結合相關的藥物相互作用。
體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉移酶的良好底物（見【藥代動力學】）。
3.與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。
西咪替丁是細胞色素P450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與堿性或者陽離子物質競争腎小管分泌，但對奧司他韋或其活性代謝産物的血漿濃度無影響。因此，臨床上與胃内pH（抗酸劑）改變相關的和與腎小管分泌途徑競争清除相關的藥物相互作用均不可能發生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體内研究。
與腎小管競争分泌相關的藥物相互作用不可能有重要的臨床意義，因為大部分藥物的安全範圍較寬，磷酸奧司他韋活性代謝産物的排洩有腎小球濾過和腎小管分泌兩個途徑，而且這兩個途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎髒分泌且安全範圍窄的藥物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。
4.與丙磺舒合用，由于腎髒腎小管分泌的能力下降，導緻活性代謝産物的機體利用度提高2倍。但由于活性代謝産物的安全範圍很寬，與丙磺舒合用時不需要調整藥物劑量。
5.與阿莫西林合用時不會改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的競争作用不顯着。
上市後的監測中有個案報道與更昔洛韋有相互作用，後者也通過腎小管分泌。
6.與撲熱息痛（對乙酰氨基酚）合用，奧司他韋和其活性代謝産物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。
同時服用奧司他韋（75毫克，每日2次，共4天）和阿司匹林（單劑900毫克）未發現奧司他韋、其活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）或阿司匹林的藥代動力學參數發生改變。同時服用奧司他韋（單劑150毫克）和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發現奧司他韋和其活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）的藥代動力學參數發生改變。
7.在流感治療和流感預防的Ⅲ期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑（依那普利，卡托普利），噻嗪類利尿劑（苄氟噻嗪），抗生素（青黴素，頭孢菌素，阿奇黴素，紅黴素，強力黴素），H2受體阻滞劑（雷尼替丁，西咪替丁），β受體阻滞劑（心得安），黃嘌呤類（茶堿），拟交感神經藥（僞麻黃堿），阿片類（可待因），類固醇激素，吸入性支氣管擴張劑和止痛劑（阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛）。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時沒有觀察到不良事件或使其發生率改變。
藥代動力學
一、一般人群藥代動力學:
1.吸收
口服給藥後，特敏福在胃腸道被迅速吸收，經肝髒或/和腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）。至少75%的口服劑量以活性代謝産物的形式進入體内循環。相對于活性代謝物，少于5%的藥物以藥物前體的形式存在。活性代謝産物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進食影響（見【用法用量】）。
2.分布
人體内活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）的平均分布容積（Vss）約為23升。
對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝産物可以到達所有流感病毒感染的部位。研究顯示，口服磷酸奧司他韋後其活性代謝産物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和氣管中均可達到抗病毒的有效濃度水平。
活性代謝産物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計（約為3%）。
3.代謝
磷酸奧司他韋由主要位于肝髒和腸壁的酯酶幾乎完全轉化為活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）。磷酸奧司他韋或其活性代謝産物都不是主要細胞色素P450同工酶的底物或抑制劑，所以不會因為對這些酶競争而引發藥物間相互作用。
4.清除
吸收的奧司他韋主要通過轉化為活性代謝産物而清除（＞90%）。活性代謝産物不再被進一步代謝，而是由尿排洩。活性代謝産物達到峰濃度後，血漿濃度下降半衰期為6～10小時。超過99%的活性代謝産物由腎髒排洩。腎髒的清除率（18.8升/小時）超過腎小球濾過率（7.5升/小時），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管分泌這一途徑。口服放射性物質标記的藥物研究表明少于20%的劑量由糞便排出。
二、特殊人群藥代動力學：
1.腎功能不全患者
流感治療：對不同程度的腎功能不全患者給予100毫克磷酸奧司他韋，每日2次，服用5天，結果顯示活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）的暴露劑量與腎功能的降低程度成反比。對肌酐清除率大于30毫升/分鐘的患者無需調整劑量，對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者推薦劑量降低為75毫克磷酸奧司他韋，每日1次，服用5天。不推薦将磷酸奧司他韋用于肌酐清除率小于10毫升/分鐘的患者和嚴重腎功能衰竭需定期進行血液透析或持續腹膜透析的患者（見【用法用量】）。
流感預防：對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者推薦劑量降低為75毫克磷酸奧司他韋，隔日服藥1次或每日30毫克。不推薦用于終末期腎功能衰竭患者，包括長期血液透析、持續腹膜透析或肌酐清除率小于10毫升/分鐘的患者（見【注意事項】和【用法用量】特殊劑量指導）。
2.肝功能不全患者
體外研究表明，肝功能不全患者并沒有像預期那樣表現出體内奧司他韋水平顯着增高或其活性代謝産物水平顯着降低（見【用法用量】）。
3.老年人
給予相同劑量的磷酸奧司他韋，老年人（年齡在65－78歲之間）的穩态活性代謝産物的機體利用度同青年人相比高25％～35%，而老年人和青年人的藥物半衰期相似。考慮到機體的利用度和耐受性，老年人不必調整劑量（見【用法用量】）。
4.兒童
在5-16歲和3-12歲的兒童中進行了小樣本單劑量奧司他韋的藥代動力學研究，結果表明年輕患者對奧司他韋和其活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）的清除均較成人快，所以按體重計算，相同的劑量下兒童的利用度低。兒童2毫克/千克的劑量與成人75毫克膠囊（約1毫克/千克）劑量的利用度相當。12歲以上兒童的奧司他韋的藥代動力學與成人相似。
存在的問題
在全球阻擊禽流感流行之際，傳來了日本和多個歐美國家囤積達菲的報道。人們不禁要問，為什麼這些國家要囤積達菲？有這個必要嗎？個人是否也有必要儲備達菲？
政府儲備，可備不測（龍啟才）
1918年西班牙發生流感，曾導緻2000萬～4000萬人喪生。如今，世界衛生組織及國内的一些專家不斷發出警告，預言将會演變為緻命性大規模流行疾病，瘟疫流行，似乎到了山雨欲來風滿樓的時刻。
但是，對于流感病毒，包括禽流感病毒，目前有效的藥物隻有兩類，一類是神經氨酸酶的抑制劑，如達菲（磷酸奧司他韋）、紮那米韋等，而後者在我國尚未上市。另一類是離子通道M2受體阻滞劑，如金剛烷胺和金剛乙胺，可抑制甲型流感病毒株的複制。後一類已被認為病毒對其有抗藥性。實際上隻有達菲的産量比較大。
當然，要是人類再次爆發像1918年西班牙那樣的流感大流行，将對人類是一個重大打擊。那時，即使達菲的産量大，也還是應付不了。因此，有實力的國家，購買一定數量的達菲，以防不測，還是有必要的。
個人囤積，勞民傷财（胡晉紅/王忠壯）
達菲是有效的流感治療藥物，盡管用于治療人禽流感屬于超适應症用藥，但基于東南亞國家的使用個案及世界衛生組織的推薦，為應對禽流感爆發，政府是有必要儲備的。但對個人來說，儲備達菲則沒有必要，原因有5點：
● 證據不足
目前尚沒有确切證據證明達菲對人禽流感有效。
● 禽流感，應對有道
除藥物防治外，還包括積極預防（包括控制疫區、撲殺感染的禽鳥、消毒等）、注射疫苗等。
● 國家可應對
在全球性禽流感大流行的高危時刻，各國政府衛生部門都在采取應對措施。即使出現局部大流行，國家間也可快速調撥。在此前提下，個人沒有必要再儲備，畢竟達菲的價格較高（一個5天療程需要的10片達菲在美國售價為86.5美元，在中國售價298元人民币），個人盲目儲備不僅在經濟上存在問題，也容易幹擾有限的資源配置，甚至引起社會的恐慌和動蕩。
● 達菲是處方藥
患者需要在專業醫師指導下使用，個人不能随便購買。即使不論通過何種途徑，個人擁有了達菲，如果不具備人禽流感流行的現實，那麼他所擁有的達菲則毫無用處。
● 個體差異和耐藥性
對于每一個具體的服用者，由于對達菲的敏感性因人而異及耐藥性的問題，盲目使用或儲備達菲，也是沒有針對性的。日本用達菲防治流感，已經出現耐奧司他韋的病毒株；越南也從患者體内分離到耐奧司他韋病毒株。同時，還發現2005年初取自人體、家禽及水禽上的H5N1型禽流感病毒已經發生嚴重變異。
(編者注：在發稿之日，已獲悉羅氏公司已經與我國衛生部達成協議，停止在市場上公開銷售達菲，所有儲備交給衛生部，實行藥品統一調配。老百姓也不必在為是否囤積達菲傷腦筋了。)
2005年11月17日，美國食品和藥品管理局（FDA）一份報告稱，自2000年批準抗流感特效藥物“達菲”以來，已有12名服用過此藥的日本兒童死亡。其中，有2名少年在精神失控的情況下自殺。
自日本報道有12名服用過此藥的日本兒童死亡以來，關于達菲的副作用，引起了多方關注。至截稿之日，上海共收到20多份有關達菲不良反應的報告，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道症狀，但未見“幻覺、行為異常”等嚴重不良反應報告。
特敏福作為治療流感的藥物，新藥臨床試驗及上市後應用發現，可産生下述不良反應：惡心、嘔吐、失眠、頭痛、頭暈眼花、腹痛、疲勞、咽痛、鼻塞、周身疼痛或不适、過敏（有時可緻休克）、哮喘（可加重原有的哮喘）、咳嗽、支氣管炎、胸部感染、結膜炎、皮炎、腹瀉、耳感染、聽力問題、紅斑、肝炎、消化不良、淋巴結病、鼻出血、皮疹、風疹等，其中一些不良反應是一過性的，且往往在首劑時發生。
盡管如此，公衆也應該正确認識達菲的不良反應。不必将可能會産生不良反應的達菲看作不合格的藥品，也不應将其與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”以及“不能使用的藥”相提并論。
當然，服用者若發生任何不良反應或不适，應立即與處方醫師聯系，以決定減少用量、停止使用，或采取其他應對措施。
(編者注：據悉，美國食品和藥品管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）已經分别就達菲(特敏福)副作用展開調查，估計尚須較長時間才能确認。我們也将繼續予以關注。不過，最近已傳來FDA聲稱“沒有必要對‘達菲’藥品标識作修改”的消息。)
注意事項
1．自磷酸奧司他韋(特敏福)上市後，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和谵妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和谵妄事件等異常行為進行密切監測。
2．尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
3．奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未确定。
4．奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚未确定。
5．在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。
6．在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不确定。
7．在合并有慢性心髒或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不确定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發症發生率無差别。
8．磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。隻有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染後才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。
9．對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者，用于治療和預防的推薦劑量應做調整。磷酸奧司他韋不推薦用于肌酐清除率小于10毫升/分鐘的患者，和嚴重腎功能衰竭需定期進行血液透析和持續腹膜透析的患者（見【藥代動力學】和【用法用量】）。
10．無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。
11．沒有觀察到藥物對患者駕駛車輛或者操縱機械的能力産生影響。但是必須考慮流感本身可能造成的影響。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
對大鼠和家兔進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有緻畸性。在3項大鼠分娩前後的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滞，産程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力産生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母兔的15％-20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導緻胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此隻有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。
哺乳
對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝産物（奧司他韋羧酸鹽）可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝産物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數據初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝産物。因此隻有在對哺乳母親的預期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。
臨床試驗
對自然獲得的流行性感冒的研究
1.成人流感的治療
1997-1998年冬季流感流行時在北半球進行了Ⅲ期臨床試驗，患者在出現症狀的40小時内接受磷酸奧司他韋治療。這些試驗中，97%患者為甲型流感，3%為乙型流感。結果顯示磷酸奧司他韋能縮短臨床上流感相關的症狀和體征，病程縮短32小時。在确診為流感的患者中，服用磷酸奧司他韋流感患者的疾病嚴重程度較服用安慰劑減輕38%。而且磷酸奧司他韋治療能使健康年輕人發生流感并發症并且需要抗生素治療的幾率降低約50%，這些并發症包括支氣管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。在這些Ⅲ期臨床試驗中，磷酸奧司他韋抗病毒活性的次要療效指标也明确證實了其療效，即能縮短排出病毒的時間和病毒滴度的曲線下面積。
一項老年人的治療研究數據顯示，磷酸奧司他韋治療（75毫克，每日2次，連用5天）能縮短中位疾病持續時間，與對年輕人的治療結果相似。在另一項研究中，13歲以上合并有慢性心髒或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奧司他韋或安慰劑治療，結果發現兩組所有症狀緩解的中位時間無明顯差别，但磷酸奧司他韋治療組發熱的時間縮短了約1天，2天和4天時排出病毒患者的比例也明顯下降。磷酸奧司他韋的安全性在高危人群和普通人群之間無差别。
2.兒童流感的治療
在流感在人群中流行時開展了一項雙盲安慰劑對照的研究，共入組了695例1至12歲兒童（平均年齡5.3歲），均有發熱（體溫大于37.8度）加上咳嗽或流涕的症狀。本試驗中69%的流感感染為甲型流感，31%為乙型流感。
症狀出現後48小時内給予磷酸奧司他韋治療。與安慰劑組相比，磷酸奧司他韋治療能使病程（定義為咳嗽和鼻充血症狀緩解、體溫正常和恢複正常的健康和活動）縮短35.8小時。服用磷酸奧司他韋的兒童出現急性中耳炎的比例較安慰劑組減少40%。對5歲以上兒童的亞組分析顯示，與安慰劑組相比較，磷酸奧司他韋組的中耳炎發生幾率下降56%，抗生素的使用比率下降40%。磷酸奧司他韋組兒童恢複正常的健康和活動的時間較安慰劑組提前約2天。
3.成人和青少年的流感預防
磷酸奧司他韋預防自然獲得甲型和乙型流感的作用在以下3個Ⅲ期臨床試驗中得到驗證。
密切接觸流感患者後的短期預防
對生活在同一家庭而接觸流感患者的成人和青少年（大于13歲）進行了磷酸奧司他韋預防流感的Ⅲ期臨床試驗。在生活在同一家庭的流感患者（377例）出現症狀後2天内，962例流感密切接觸者接受磷酸奧司他韋預防流感，每次75毫克，每天1次，共7天。将家庭成員中經病毒學證實為流感的密切接觸人群納入統計分析。安慰劑組接觸人群中12%（24/461）出現了臨床上的流感感染，而磷酸奧司他韋組接觸人群中僅1%（2/294）出現了臨床上的流感感染，即接觸人群中流感的發生率下降了92%。
流感流行時的季節性預防
在一項雙盲安慰劑對照試驗中，研究對象為18-56歲未接種流感疫苗的健康人群，結果顯示磷酸奧司他韋預防（75毫克每天1次，共42天）的人群1.2%（6/520）出現了臨床流感感染，而安慰劑組人群4.8%（25/519）出現了臨床流感感染。本試驗中人群均無流感密切接觸。
另一項雙盲安慰劑對照的試驗在老年療養院中進行，在試驗期間80%的研究對象接種過流感疫苗，在31個參加試驗的療養院中有9個出現了流感感染的病例。在這些療養院中，磷酸奧司他韋預防（75毫克每天1次，共42天）的老年人群0.4%（1/276）發生了流感，而安慰劑組的老年人群4.4%（12/272）發病。安慰劑預防組發病的12例中有11例之前接種了流感疫苗。本試驗中流感繼發的支氣管炎、肺炎和鼻窦炎的發生率顯着下降了86%。
這些Ⅲ期臨床試驗結果顯示磷酸奧司他韋可明顯降低病毒排出的時間，成功阻止病毒在家庭内傳播。
4.高危人群的流感治療
在老年人群（大于等于65歲）和合并有慢性心髒或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奧司他韋治療後，疾病的中位持續時間無明顯縮短。但磷酸奧司他韋治療組患者發熱的時間縮短了約1天。
對老年流感患者，磷酸奧司他韋治療較安慰劑能減少需抗生素治療的下呼吸道并發症（主要是支氣管炎）的發生率，分别為磷酸奧司他韋組12%（29/250）和安慰劑組19%（52/268）（p＝0.0156）。
對合并有慢性心髒或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治療的下呼吸道并發症的發生率分别為磷酸奧司他韋組14%（16/118）和安慰劑組17%（22/133），組間無統計學差異（p＝0.5976）。
病毒神經氨酸酶敏感性的降低
在自然獲得性流感的臨床試驗中，0.34%（4/1177）的成人和青少年及4.5%（17/374）的1-12歲兒童中出現一過性甲型流感病毒的神經氨酸酶對奧司他韋羧酸鹽的敏感性下降。在細胞培養和臨床試驗中均未發現乙型流感病毒的神經氨酸酶對奧司他韋羧酸鹽的敏感性下降。
體外實驗發現紮那米韋耐藥的流感突變株和奧司他韋耐藥的流感突變株有交叉耐藥。臨床中未發現足夠的證據證實有奧司他韋耐藥或交叉耐藥。
目前的流感預防的臨床試驗中，包括流感接觸後預防（7天）和季節性預防（42天），無證據顯示應用奧司他韋會引起相關的耐藥病毒株出現。
5.乙型流感的治療
總體上15%的流感患者是乙型流感病毒感染，在各個試驗中所占的比例為1-33%。各個試驗中乙型流感患者的中位疾病持續時間在各治療組之間無顯着差别。把所有試驗中的乙型流感患者504例彙總分析，與安慰劑組相比，奧司他韋可以使所有症狀的持續時間縮短0.7天（95%可信區間為0.1-1.6天，p＝0.022），使發熱、咳嗽和流涕的持續時間縮短1天（95%可信區間為0.4-1.7天，p＜0.001）。
