化學性質
本品主要成份為：
枸橼酸西地那非。其化學名稱為：1-{4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸鹽。
分子量：666.70
性狀
本品為蘭色菱形薄膜衣。
枸橼酸西地那非，又譯昔多芬，是一種研發治療心血管疾病藥物時意外發明出的治療男性勃起功能障礙藥物，一般以其商業用名Viagra（中國大陸注冊名萬艾可，台灣和香港注冊名威而鋼）廣為人知。不過相對于商品名西地那非在中國的俗名“偉哥”使用的更廣泛，影響也更大。由于輝瑞公司對西地那非享有專利權，因此該公司以西地那非的枸橼酸鹽（檸檬酸鹽）所制造的萬艾可，是目前市面上唯一合法以西地那非作為主要成分的藥物。
發展曆史
西地那非由美國輝瑞制藥公司研發，最早是作為一個用于治療心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制劑而進入臨床研究的。研究者希望西地那非能夠通過釋放生物活性物質一氧化氮舒張心血管平滑肌，達到擴張血管緩解心血管疾病的目的。但是臨床研究顯示，西地那非對心血管的作用并不能達到研究人員的預期，作為一個心血管藥物，西地那非的表現是令人失望的，無法成長成為一個成功的治療藥物。
1991年4月，西地那非的臨床研究正式宣告失敗，但受試者報告的一項副作用引起了研究人員的注意。研究員發現，治療者在領過試藥之後都不願意交出餘下的藥物。追查之下，發現這一種藥對病者的性生活有改善。在經輝瑞高層許可後，研究人員就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究，并于1998年3月27日獲得美國聯邦食品和藥品管理局的上市許可，成為令輝瑞公司名聲大噪的一個産品。
藥理毒理
西地那非是對環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。可用于治療*****勃起功能障礙（ED）。
1．作用機制
勃起的生理機制涉及性刺激過程中*****海綿體内一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶導緻環磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體内平滑肌松弛，血液充盈。
2．藥效學
（1）西地那非對*****勃起反應的作用。西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在*****海綿體中高度表達，而在其他組織中（包括血小闆、血管和内髒平滑肌、骨骼肌），表達低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強一氧化氮(NO)-cGMP途徑，升高cGMP水平而導緻*****海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激産生自然的勃起反應。勃起反應一般随西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。實驗顯示，藥效可持續至4小時，但反應較2小時時弱。
（2）西地那非對心肌的反應。不論正常或病變的心髒傳導組織、心肌細胞、内皮細胞、淋巴組織中均不存在PDE5，因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接影響心肌收縮功能。
（3）西地那非對心髒參數的影響。正常男性志願者單劑口服西地那非100mg，未發生有臨床意義的心電圖改變。8位穩定性缺血性心髒病患者在Swan-Ganz導管監測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結果靜息狀态下，患者的收縮和舒張壓較基線時分别下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性志願者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運動時上述的血流動力學應答仍存在。
（4）西地那非對血壓的反應。健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導緻卧位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥後1～2小時血壓下降最明顯，服藥後8小時與安慰劑組無差别。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關。同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應用西地那非的嚴格禁忌症。
西地那非對血壓的最大作用發生在約給藥後1小時，即與藥物血漿峰值一緻。因此，在西地那非的血漿藥物峰值濃度時，性活動可能誘發心髒事件。雖然西地那非引起的低血壓反應輕而短暫（一般4小時内血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可産生明顯的和更長時間的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時内（約6個半衰期）可洗脫藥物。美國心髒學院和美國心髒學會已明确指出24小時内使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。
（5）西地那非對視覺的影響。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、視網膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響。可有一過性藍/綠顔色辨别異常。
無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉（NO供體）的抗人類血小闆凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。
健康志願者單劑口服西地那非100mg後，精子的活動力和形态未受影響。
藥代動力學
西地那非口服後吸收迅速，絕對生物利用度約40%。其藥代動力學參數在推薦劑量範圍内與劑量成比例。消除以肝髒代謝為主（細胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝産物，其性質與西地那非近似，細胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強效抑制劑（如紅黴素、酮康唑、伊曲康唑）以及細胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導緻西地那非血漿水平升高。
西地那非及其代謝産物的消除半衰期約4小時。空腹狀态給予25～100mg時，約1小時内達最大血漿濃度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代謝産物N-去甲基代謝産物（N-desmethyl）對PDE5選擇性強度約為50%，蛋白結合率為96%。在總西地那非最大血漿濃度時，遊離西地那非Cmax是22ng/ml。口服或靜脈給藥後，西地那非主要以代謝産物的形式從糞便中排洩（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排洩（約為口服劑量的13%）。
特殊人群的藥代動力學。
（1）老年人：健康老年志願者（≥65歲）的西地那非清除率降低，遊離血藥濃度比年青健康志願者（18～45歲）約高40%。
（2）腎功能不全者：有輕度（肌酐清除率等于50～80ml/分）和中度（肌酐清除率等于30～49ml/分）腎損害的志願受試者，單劑口服西地那非50mg的藥代動力學沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志願受試者，西地那非的清除率降低，與無腎髒受損的同年齡組志願者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。
（3）肝功能不全者：肝硬變（Child-Pugh分級A級和B級）志願受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志願者相比，AUC和Cmax分别增高84%和47%。
因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會導緻血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。
用法用量
對大多數患者，推薦劑量為180mg，在性活動前約1小時服用；但在性活動前0.5～4小時内的任何時候服用均可。基于藥效和耐受性，劑量可增加至200mg（最大推薦劑量）或降低至125mg。每日最多服用1次。
下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關：年齡65歲以上（增加40%）、肝髒受損（如肝硬化，增加80%）、重度腎損害（肌酐清除率<30ml/分，增加100%）、同時服用強效細胞色素P450 3A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、紅黴素增加182%、沙奎那韋（saquinavir）增加210%。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發生率，故這些患者的起始劑量以125mg為宜。
研究表明，HIV蛋白酶抑制劑利托那韋（Ritonavir）可使西地那非血藥水平顯着增高（AUC增加了11倍）。有鑒于此，建議服用利托那韋的患者，每48小時内用藥劑量最多不超過125mg。
不良反應
頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞及視覺異常等。視覺異常為輕度和一過性的，主要表現為視物色淡、光感增強或視物模糊。
禁忌
服用任何劑型硝酸酯類藥物的患者，無論是規律或間斷服用，均為禁忌症。對西地那非（萬艾可）中任何成分過敏的患者禁用。
注意事項
西地那非-硝酸酯類影響血壓的相互作用，可從給藥開始持續到整個6小時的觀察期内。所以，在任何情況下，聯合給予西地那非和有機硝酸酯類或提供NO類藥物（如硝普鈉）均屬禁忌。
以下患者慎用西地那非：*****解剖畸形（如*****偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病），易引起*****異常勃起的疾病（如鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病）。其他治療勃起功能障礙的方法與本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推薦聯合使用。
在已有心血管危險因素存在時，用藥後性活動有發生非緻命性/緻命性心髒事件的危險。在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、惡心等症狀，須終止性活動。國外批準本品上市後，有少量勃起時間延長（超過4小時）和異常勃起（痛性勃起超過6小時）的報告。如持續勃起超過4小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，*****組織将可能受到損害并可能導緻永久性勃起功能喪失。
西地那非對性傳播疾病無保護作用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
【兒童用藥】
【老年患者用藥】
健康老年志願者（≥65歲）的西地那非清除率降低。血藥濃度較高，可能同時增加不良事件的發生，故起始劑量以25mg為宜。
藥物相互作用
1．其他藥物對西地那非的作用
體外實驗：
本品代謝主要通過細胞色素P450 3A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）,故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除。
體内實驗：
健康志願者同時服用本品50mg和西咪替丁（一種非特異性細胞色素P450抑制劑）800mg，導緻血漿内西地那非濃度增高56%。單劑西地那非100mg與細胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅黴素（500mg，一日2次，共5天達到穩态）合用時，西地那非的藥時曲線下面積（AUC）升高182%；單劑西地那非100mg與另一種CYP4503A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑saquinavir合用，達到穩态時（1200mg，一日3次），則後者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影響後者的藥代動力學；酮康唑、伊曲康唑等更強效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大。
當與CYP450 3A4抑制劑（如酮康唑、紅黴素、西咪替丁）合用時，西地那非的清除率降低。可預測同時服用CYP450 3A4的誘導劑（如利福平）将降低血漿西地那非水平。
單劑抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂）對本品生物利用度沒有影響；CYP450 2C9抑制劑（如甲苯磺丁脲、華法令）、CYP450 2D6抑制劑（如選擇性5-羟色胺再攝取抑制劑、三環抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滞劑等，對西地那非的藥代動力學沒有影響。襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝産物（N-去甲基西地那非）的AUC增加62%，而非選擇性b-受體阻滞劑使其增加102%。這些對西地那非代謝産物的影響不會引起臨床變化。
2．西地那非對其他藥物的作用
體外實驗：
本品是一種細胞色素P4501A2、2C 、2C19、2D6、2E1和3A4（IC50>150μM）的弱抑制劑，由于服用推薦劑量西地那非後其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。
體内試驗：
高血壓患者同時服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰卧位收縮壓平均進一步降低8mmHg，舒張壓平均進一步降低7mmHg；未發現經CYP450 2C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法林（40mg）與西地那非有明顯的相互作用；西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所緻的出血時間延長；健康志願者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時，西地那非（50mg）不增強酒精的降壓作用；西地那非（100mg）不影響HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋（saquinavir）、利托那韋（ritonavir）穩态時的藥代動力學，後兩者都是CYP4503A4的底物。
【藥物過量】
當發生藥物過量時，應根據需要采取常規支持療法。因西地那非與血漿蛋白結合率高，故腎髒透析不會增加清除率。
