甲磺酸伊馬替尼片:抗腫瘤藥物-中文百科頻道

成份

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

化學名稱：4[(4甲基1哌嗪)甲基]N[4甲基3[[4（3吡啶）2嘧啶]氨基]苯基]苯胺甲磺酸鹽

化學結構式：

分子式：CHN0·CHS0

分子量：589.7

性狀

本品為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片。

适應症

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期；

用于治療不能切除和／或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)的成人患者；

用于以下适應症的安全有效性信息主要來自國外研究資料。中國人群數據有限。

用于治療成人複發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。

用于治療嗜酸細胞過多綜合症(HES)和／或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有FIPlLlPDGFRα融合激酶的成年患者。

用于治療骨髓增生異常綜合症／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小闆衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者

用于治療侵襲性系統性肥大細胞增生症(ASM)，無D816VcKIT基因突變或未知cKit基因突變的成人患者

用于治療不能切除，複發的或發生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。

用于Kit(CDll7)陽性GIST手術切除後具有明顯發風險的成人患者的輔助治療。極低及低複發風險的患者不應該接受該輔助治療。

規格

(1)0.1g；(2)0.4g

用法用量

1、治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用，并飲一大杯水，以使胃腸道紊亂的風險降到最小。

通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg劑量每天2次（在早上及晚上）。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。

不能吞咽藥片的患者（包括兒童），可以将藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中（100mg片約用50ml，400mg約用200ml）。應攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應立即服用。隻要患者持續受益，本品治療應持續進行。

2、特殊患者的調整劑量詳見說明書。

禁忌

對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。

目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非确有必要，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應建議其同時進行有效的避孕。

哺乳

伊馬替尼和其代謝産物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝産物在乳汁血漿中的濃度比分别為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據伊馬替尼和其代謝産物合并濃度以及嬰兒每日乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10％，但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應哺乳。

兒童用藥

3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數據，中國兒童人群用藥安全有效性數據有限。

尚無3歲以下兒童用藥經驗。

老年用藥

與年齡有關的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。

應用本品治療的老年患者或有心髒疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰症狀，應全面檢查，并根據臨床症狀進行相應治療。

藥物過量

治療劑量以上的用藥經驗有限。僅有自發性報告的個别病例和文獻中對甲磺酸伊馬替尼過量的個案報道。一般這些病例病情都有改善或恢複。若發生過量，應密切觀察病人，并給予适當的支持性治療。

不同劑量下報告的事件如下：

成人用藥過量：

1200到1600mg(持續時間從1至10天不等)：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、紅斑、水腫、腫脹、疲乏、肌肉痙攣、血小闆減少、各類血細胞減少症、腹痛、頭痛、食欲減退。1800至13200mg(每日劑量高達3200㎎，使用6天)：無力、肌痛、CPK升高、膽紅素升高、胃腸疼痛。6400mg(單劑量)：文獻中報道一例患者出現惡心、嘔吐、腹痛、發熱、面部浮腫、中性粒細胞計數下降、轉氨酶升高。

810g(單劑量)：報告出現嘔吐和胃腸疼痛。

兒童用藥過量

一名暴露于單劑量400㎎藥物的三歲男童出現嘔吐、腹瀉和食欲缺乏，另一名三歲男童暴露于單劑量980mg藥物，出現白細胞計數下降和腹瀉。

臨床試驗

以下均為國外研究報道。

慢性髓性白血病臨床研究

對Ph+慢性髓性白血病急變期、加速期和經α幹擾素(INF)治療失敗的慢性期患者進行了三項開放、非對照性的Ⅱ期臨床研究。

在一項大規模、開放、對照的Ⅲ期臨床試驗中，患者為新診斷的費城染色體陽性的慢性髓性白血病患者(Ph+CML)。對兒童和青少年的治療在兩項I期研究中進行。臨床研究病例中，3840％患者的年齡為≥60歲，1012％患者的年齡為≥70歲。

新診斷的慢性期：一項Ⅲ期臨床試驗比較了甲磺酸伊馬替尼單藥治療與幹擾素α(IFN)和阿糖胞苷(AraC)聯合治療的療效。治療無效（6個月時未達到完全血液學緩解（CHR）,白細胞計數增加，24個月時未達到主要細胞遺傳學緩解（MCyR))，療效喪失(完全細胞遺傳學緩解或主要細胞遺傳學緩解喪失)或對治療嚴重不能耐受的患者可以由一個治療組交叉至另一個治療組。

甲磺酸伊馬替尼治療組的患者接受甲磺酸伊馬替尼每天400㎎劑量。幹擾素治療組的患者接受幹擾素5MlU／m[sup]2[/sup]／天皮下注射；向時合用AraC20㎎／m[sup]2[/sup]天皮下注射，每月10天。

新診斷CML實驗研究中的緩解結果如下表(60個月時的數據)。

p[0.001，Fisher’sexacttest

數據不全,樣本中僅2例患者

60個月，甲磺酸伊馬替尼組無進展生存率為83.2％,95％置信區間為(79,87)；對照組為64.1％(59.69)(P[0.001)。甲磺酸伊馬替尼組第一年疾病進展率為3.3％,第二年為7.5％,第3、4、5年分别為4.8％、1.5％和0.9％。

細胞遺傳學的緩解程度對甲磺酸伊馬替尼組患者的長期預後有重要影響。治療12個月時達完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解患者中，分别有97％和93％的患者在第60個月時仍未進展到加速期或急變期；而治療12個月時未達到主要細胞遺傳學緩解的患者中。

隻有81％在第60個月時沒有進展到晚期CML(總體比較p[0.001；完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解之間的p=0.20)。以18個月的緩解情況為評估時間點，達完全細胞遺傳學緩解、部分細胞遺傳學緩解和未達主要細胞遺傳學緩解的患者在60個月時的未進展率分别為99％、90％．和83％，完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解在長期預後上顯示出統計學差異(p[0.001)。

分子學監測可以提供更多的預後信息。治療12個月時達完全細胞遺傳學緩解且BcrAb1轉錄水平下降至少31og的患者在60個月時保持無進展生存的可能性明顯高于隻達到完全細胞遺傳學緩解而BcrAb1轉錄水平下降程度小于3109者(95％vs89％，p=0.068)，更高于12個月時未達到莞全細胞遺傳學緩解者(70％，p[0.001)。

如果隻考慮進展到加速期／急變期的可能性，則上述三類患者的無進展生存率分别為100％、95％和88％（(總體比較，p[0.001；CCyR伴MM與CCyR不伴MMR比較，p=0.007)。以18個月時的緩解情況為評估時間點,達完全細胞遺傳學緩解伴主要分子學緩解的患者，60個月時未進展到加速期／急變期的幾率為100％，達完全細胞遺傳學緩解不伴分子學緩解者為98％，而未達完全細胞遺傳學緩解者隻為87％(總體比較p[0.001；CCyR伴MMR與CCyR不伴MMR比較，p=0.105)。

采用經驗證的FACTBRM問卷評價生活質量,甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高于IFNAraC組，生活質量數據表明，接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者能夠保持心情愉快。

α幹擾素治療失敗的慢性期患者：(532例，起始劑量400㎎，每日一次)65％的患者獲得了主要細胞遺傳學反應，53％獲得了完全緩解，95％獲得了完全血液學反應。

加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受伊馬替尼400㎎，每日一次；158例接受600㎎，每日一次)。結果71.5％患者獲得确切的血液學反應，42％患者獲得完全血液學反應，28％患者獲得主要細胞遺傳學反應(即分裂中費城染色體陽性細胞減少到[35％)，20％獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發現400㎎和600㎎劑量組之間無明顯差異，但600㎎劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600㎎劑量組的至疾病進展時間明顯不同。

急變期：(260例患者，其中95例[37％]在進入加速期或急變期前均已接受過化療，另165例[63％]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600㎎，每日一次)。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，31％的患者獲得了肯定的血液學反應(未接受過治療的患者為36％，接受過治療的患者為22％)，15％的患者觀察到主要細胞遺傳學反應。在600㎎／天患者的血液學反應比400㎎／天的患者高(分别為33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受過治療的患者的中位生存時間分别為7.7和4.7個月。

兒科患者：一個開放、多中心、單藥治療的Ⅱ期臨床試驗中,51例新診斷的未經治療的兒科慢性期CML患者入組。甲磺酸伊馬替尼治療劑量為340mg／m[sup]2[/sup]／天，未出現劑量限制性毒性反應，無患者中斷治療。甲磺酸伊馬替尼治療後患者病情迅速緩解，8周後78％的患者獲得了CHR，其中65％的患者獲得完全細胞遺傳學緩解（CCyR），比例高于成人患者。81％的患者獲得MCyR,其中16％獲得部分細胞遺傳學緩解(PCyR)。

大部分獲得CCyR的患者是在第3個月到第10個月之間獲得CCyR的，KaplanMeier分析顯示這些患者獲得緩解的中位時問為5.6個月。

有8名患兒(3名CML，4名急性白血病)進行另一項I期試驗，3人接受的劑量為173200㎎／m[sup]2[/sup]／天，4人接受劑量約為260㎎／m[sup]2[/sup]／天,1人接受360㎎／m[sup]2[/sup]／天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應。與成人試驗相比，總共39名兒童中沒有特别的安全性問題。

CML慢性期(15人)或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組—項劑量逐漸增大的I期試驗，這些患者既往曾接受過多次治療，其中45％接受過骨髓移植，68％接受過多種藥物化療。

患者按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中260㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)、340㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=11)、440㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=8)和570㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML患者中，7人(54％)獲得完全細胞遺傳學緩解，4人(31％)獲得部分細胞遺傳學緩解，相當于85％獲得了主要細胞遺傳學緩解。

胃腸道間質瘤(GIST)的臨床研究

對不能手術切除或轉移的胃腸道間質腫瘤(GIST)患者進行了一項開放、随機、多國家參加的Ⅱ期臨床試驗。在這項試驗中，入選的147例患者随機接受口服伊馬替尼400㎎或600mg治療，每日一次，最長治療36個月。平均治療6—12個月(不長于36個月)。這些患者的年齡在1883歲之間，病理診斷為CKit陽性的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)，且不能手術切除和／或為轉移性。

兩個劑量組人群的緩解率沒有明顯不同，随着治療時間延長，很多在中期分析時疾病穩定的患者獲得了部分緩解(中位随訪時間31個月)。緩解的中位時間為13周(95％C.I:1223)，至緩解失敗的中間時間為122周(95％C.1.:106147),整體研究是84周(95％C.I.:71109)。總體中位生存率數據還未完成；随訪36個月時,KaplanMeier生存分析估計生存率為68％。達到疾病穩定和部分緩解的患者，其生存時間無統計學差異。

兩個臨床試驗(B2222和S0033研究)中，患者接受400㎎／天或600㎎／天的起始劑量治療，疾病進展時，劑量增加至800㎎／天。總共有103例患者的劑量增加到800㎎／天，增加劑量後，6例患者出現了部分緩解，21例患者出現了疾病穩定，總的臨床獲益率為26％。從目前已知的安全性資料，增加劑量到800㎎／天似乎并沒有影響到甲磺酸伊馬替尼的治療安全性。

胃腸道間質瘤(GIST)輔助治療的臨床研究(Z9001)

在一項有713名患者參加的多中心、雙盲、安慰劑對照、随機研究中對格列衛的輔助治療進行了研究。患者年齡範圍1891歲。原發性GIST完全切除術後，患者随機至下列兩組之一：甲磺酸伊馬替尼400㎎／天或者相應的安慰劑對照組治療1年。

入組患者包括組織學診斷為經過免疫化學證實的表達KIT蛋白的原發性GIST，腫瘤最長徑≥3cm，入組前14至70天行全切術的患者。

研究的有效性終點為無複發生存期(RFS)，為随機日至複發日或任何原因死亡日期之間的時間。

伊馬替尼顯着延長了RFS，伊馬替尼組患者中75％在第38個月時未發生複發，而安慰劑組為20個月(95％CIs，[30不可估計]；[14不可估計]：(HR=0.398[0.2590.610],p[0.0001))。伊馬替尼組12個月的RFS明顯優于安慰劑組，其RFS分别為97.7％和82.3％(P[0.0001)。與安慰劑組相比．在前12個月期間GIST複發的相對風險降低89％(HR=0.113；95％C1：0.049—0.264)。

根據腫瘤大小,有絲分裂數、原發腫瘤部位等對不同複發風險的原發性切除術後的GIST患者進行了回顧性分析。Z9001試驗中，713例患者人群中，556名患者有有絲分裂數據。根據NIH及AFIP風險分類所進行的亞組分析如下表述。低複發風險的患者不能從該輔助治療中得到臨床獲益。

按NIH和AFIP風險分類标準的Z9001試驗RFS分析總結

*整個随訪階段

N.E.=不可估計

HES／CEL的臨床研究

這項研究包括14例嗜酸細胞過多綜合征／慢性嗜酸粒細胞白血病(HES／CEL)患者，這些患者的年齡範圍是16至64歲，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至1000mg治療。另外在35篇已發表的病例報告中,報道了162例年齡為11至78歲的HES／CEL患者，按每日75㎎至800㎎的劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療,血液學緩解率見下表。文獻報道中患者的緩解持續時間範圍是6+周至44個月。

HES／CEL的緩解率

MDS／MPD的臨床研究

在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225),考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括了7例骨髓增生異常綜合征／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)患者。這些患者接受甲磺酸伊馬替尼每日400mg治療,患者的年齡範圍是20至86歲。

另外在12篇已發表的病例報告和一項臨床研究中報道了24例MDS／MPD患者,這些患者的年齡範圍為2至79歲，除3例患者接受較低劑量(100㎎／200㎎／300mg)外，其餘患者接受甲磺酸伊馬替尼劑量為每日400㎎。在總共31例接受治療的MDS／MPD患者中，14例患者(45％)達到完全血液學緩解，12例患者(39％)達到主要細胞遺傳學緩解(包括10例完全細胞遺傳學緩解)。

16例患者有染色體易位，包括染色體5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有這些患者都達到血液學緩解(13例是完全緩解)。14例患者中有12例出現了細胞遺傳學緩解(10患者完全緩解)。沒有與PDGFR基因重排相關的易位的14例患者中，隻有1(7％)例患者達到完全血液學緩解，沒有1例達到主要細胞遺傳學緩解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制後，分子複發的患者出現分子緩解。在Ⅱ期研究中接受治療的7例患者的中位治療時間是12.9個月(0.826.7)在已發表的文獻中，有緩解的患者的中位治療時間範圍在1周至18個月以上，結果見下表。在Ⅱ期研究中緩解的持續時間是141+天至457+天。

MDS／MPD的緩解率

這項研究包括5例侵襲性系統性肥大細胞增生症(ASM)患者，這些患者接受甲磺酸伊馬替尼的劑量為每日100㎎至400㎎，年齡範圍是49至74歲。

2例患者在近膜區有Kit突變(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816VcKit突變(被認為對甲磺酸伊馬替尼不敏感)，1例患者同時患有CML。

有D816VcKit突變的患者對甲磺酸伊馬替尼不敏感，不應該接受甲磺酸伊馬替尼治療。

它的特征是染色體17和22易位，引起α11型膠原基因和PDGFB基因融合。

10例患者有PDGFB基因重排，5例患者沒有可獲取的細胞遺傳學數據，3例患者有複雜的細胞遺傳學異常。

在10例有PDGFB基因重排的患者中，4例完全緩解，6例部分緩解。

由于伊馬替尼幾乎不經腎髒排洩，故嚴重腎功能不全及正接受透析治療的患者可接受起始劑量為400㎎的治療。