簡介
英文名：Valaciclovir Hydrochloride Tablets
漢語拼音：Yansuan Faxiluowei Pian
本品主要成分為鹽酸伐昔洛韋,其化學名為L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1，6-二
氫- 9H -嘌呤-9-基）甲氧基]乙基酯鹽酸鹽。
分子式：C13H20N6O4·HCL
分子量：360.80
性狀
本品為薄膜衣片，除去薄膜衣後顯白色或類白色。。
藥理毒理
本品是阿昔洛韋的前體藥物，口服後吸收迅速并在體内很快轉化為阿昔洛韋，其抗病毒作用為阿昔洛韋所發揮,阿昔洛韋進入疱疹感染細胞之後，與脫氧核苷競争病毒胸腺嘧啶激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成
活化型無環鳥苷三磷酸酯，作為病毒複制的底物與脫氧鳥嘌呤三磷酸酯競争病毒DNA多聚酶，從而抑制了病毒DNA合成，顯示抗病毒作用。
本品體内的抗病毒活性優于阿昔洛韋，對單純性疱疹病毒I型和II型的治療指數分别比阿昔洛韋高42.91%和30.13%。對水痘帶狀疱疹病毒也有很高的療效，對哺乳動物宿主細胞的毒性很低。大鼠和小鼠灌胃給藥的LD50分别4.4g/kg和1.51g/kg。由于本品在體内很快轉化為阿昔洛韋，其代謝物在體内沒有蓄積現象。在不同階段的長期毒性試驗中，本品與阿昔洛韋具有相同的安全性。
可抗艾滋病毒
英國研究人員發現,治療疱疹的藥物伐昔洛韋可降低艾滋病病毒感染者體内的病毒數量,具有控制艾滋病病毒傳播的潛力。
據英國《新科學家》雜志網站報道,英國倫敦衛生和熱帶醫學學院的研究人員在非洲國家布基納法索進行的小規模試驗表明,伐昔洛韋可使艾滋病病毒感染者血液中的艾滋病病毒數量降低70%,同時也可降低生殖道内艾滋病病毒數量。
研究人員征募了140名既感染艾滋病病毒又感染疱疹病毒的婦女,并在3個月内給其中一半人服用伐昔洛韋,給另一半人服用安慰劑。結果發現，服用伐昔洛韋的婦女每毫升血液中的艾滋病病毒數量從2.5萬個降至8000個,而服用安慰劑的婦女血液中的艾滋病病毒數量不降反增。
研究人員還發現,與服用安慰劑者相比，服用伐昔洛韋的婦女生殖道内艾滋病病毒數量隻有前者的一半。
藥代動力學
伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，口服吸收迅速，并在體内很快地轉化為阿昔洛韋，故其藥理活性亦是阿昔洛韋的作用，因此有關的血漿濃度測定及相對生物利用度的測定均以阿昔洛韋為對照品。血中阿昔洛韋達峰時間為0.88～1.75小時。口服生物利用度為67±13%，是阿昔洛韋的3～5倍。本品進入體内後廣泛分布，可分布至多種組織中，其中胃、小腸、腎、肝、淋巴結和皮膚組織中濃度最高，腦組織中的濃度最低。
本品在體内全部轉化為阿昔洛韋，代謝物主要從尿中排除，其中阿昔洛韋占46%～59%，8-羟基-9-鳥嘌呤占25%～30%，9-羟基甲氧基鳥嘌呤占11%～12%。阿昔洛韋原形為單相消除，血消除半衰期（t1/2β）為2.86±0.39小時。
采用液相色譜分析的實驗結果表明：口服600mg伐昔洛韋片的11例自願受試者的經時血藥濃度均高于口服600mg阿昔洛韋的經時血藥濃度，通過3P87藥代動力學程序對血藥濃度經時數據進行處理，采用非室模型，以統計矩計算各受試者Auco→∞，發現伐昔洛韋藥代動力學參數平均值為(22.33±5.26)μg·h-1·mL-1，而阿昔洛韋為(8.85±1.31)μg·h-1·mL-1；對兩組參數配對檢驗結果表明：伐昔洛韋片口服吸收後的體内過程與阿昔洛韋有差異，其吸收速度快于阿昔洛韋，且相對生物利用度可達(364.9±67.8)%。
适應症
用于治療水痘帶狀疱疹及I型、II型單純疱疹病毒感染，包括初發和複發的生殖器疱疹病毒感染。本品可用于阿昔洛韋的所有适應症。
臨床驗證
将具典型病史和體征、病程在5d内的帶狀疱疹患者或病程在3d内的單純疱疹患者(亦包括生殖器疱疹)列入試驗，共223例，治療組144例，其中帶狀疱疹110例，單純疱疹34例；對照組79例，其中帶狀疱疹56例，單純疱疹23例，年齡18～60歲，妊娠和哺乳期除外，嚴重肝腎功能不全、免疫功能低下或對阿昔洛韋過敏或不能耐受者除外，1周内未服或外用過抗病毒藥。給藥方案：治療組每日口服伐昔洛韋600mg，分2次飯前服用，對照組每日服阿昔洛韋片1000mg，分5次服用。帶狀疱疹用藥10d，單純疱疹用藥7d，均不配用其他藥物。按病情評分标準分别在第3d、7d、10d記錄皮疹(紅斑、水疱、水疱簇數)、淋巴結腫大、發熱及自覺症狀(痛、癢)變化，以療效指數，即：
進行療效判斷，分痊愈(療效指數100%)、顯效(療效指數70%～99%)、進步(療效指數30%～69%)和無效(病情評分加重或療效指數0.05，兩組間無顯著性差異。對總療效而言，雖然兩者起效時間相一緻，但伐昔洛韋的療效明顯優于阿昔洛韋組，經統計學處理T=2.305,P<0.05。其他的檢查結果亦證明本品對尿常規、肝腎功能無影響，且由于具有水溶性好，口服生物利用度高的特點，故可減少用量(每日600mg)，縮短療程，因此也減少了藥物的不良反應[7]。
本實驗中，帶狀疱疹組的伐昔洛韋用量每次300mg，每日服藥2次，療程10d，總用量6000mg/例；但有20例患者(20/110)用量<6000mg，最小用量僅為1800mg，療程3d即告治愈。而阿昔洛韋每次200mg，每日5次，療程10d，總用量10000mg/例，最小用量4800mg，療程5d。在單純疱疹組，伐昔洛韋每次300mg，每日2次，療程7d，總用量4200mg/例，但有5例(5/34)用量<4200mg，其中4例用量為800mg，療程3d即告治愈。而阿昔洛韋每次200mg，每日5次，療程7d，總用量7000mg/例，最小用量3200mg，療程4d。由此可見，伐昔洛韋治療病毒性疱疹用藥量較阿昔洛韋少，用藥次數少，療程亦較短。
總之，伐昔洛韋對帶狀疱疹和單純疱疹療效确切，治療帶狀疱疹治愈率80%，有效率97.27%；治療單純疱疹治愈率91.17%，有效率97.05%，明顯優于阿昔洛韋，且用量少，起效快，療程短，用藥3～10d即取得顯著療效，且無明顯不良反應。因此認為伐昔洛韋片劑可以作為一種安全、有效的治療病毒性疱疹新藥用于臨床。
聯用減少神經痛
美國的研究人員報告，抗焦慮藥加巴噴丁(gabapentin)和抗病毒藥伐昔洛韋(valacyclovir)聯用可減少急性帶狀疱疹後遺神經痛的危險。
得克薩斯大學的Brentjens博士和同事，應用加巴噴丁和伐昔洛韋聯合治療了30例年齡在50歲以上的帶狀疱疹患者，治療在水疱或丘疹形成的72小時内進行。治療劑量為加巴噴丁300mg/日，伐昔洛韋1.0g，3次/日，共7日。如果患者能夠耐受加巴噴丁的初始劑量，則可以在第8天将其量增加到3次，以一周為單元增加劑量，到第29天時至最大劑量1200mg，3次/日，此後維持該劑量在28天以上。患者的疼痛評分按11點Likert評分法，基線至少為4分。主要研究終點為，疱疹疼痛終止時間或在12～24周時仍有疱疹疼痛。
結果顯示，平均疼痛評分在第4周時從7.63降至2.12；第12周時降至0.96；第24周時降至0.21。在12周時最大疼痛評分是5，在第24周時為2；到12周時隻有3例患者有中至重度的疼痛，第24周時沒有患者有中至重度的疼痛。同樣重要的是，3個月和6個月的帶狀疱疹後遺神經痛比既往報告的有顯著下降。
在該項研究中，46%的患者在3個月時有進行性的後遺神經痛，16%的患者在6個月時有後遺神經痛，而既往報告，在3和6個月的後遺神經痛分别為65%和40%。加巴噴丁的不良反應包括嗜睡、眩暈、口幹和惡心。但總的說來，加巴噴丁的耐受性好，如果降低其用量，則不良反應更少。
複發比較
比較伐昔洛韋每日抑制療法和間歇療法對預防生殖器疱疹複發的作用。
方法 65例複發性生殖器疱疹患者按不同複發頻度分層後以半随機方式分配至間歇療法組(A組)和每日抑制療法組(B組)。A組34例,當疱疹複發時口服伐昔洛韋300mg,2次/d,連服6天;B組31例,口服伐昔洛韋300mg,1次/d,連服4個月。治療後觀察随訪6個月。
結果 在4個月治療期間以及其後6個月随訪期間,B組每半年平均複發次數均顯著低于A組(P均<0.001)。
結論 伐昔洛韋每日抑制療法對預防和延遲生殖器疱疹複發具有顯著作用,療效明顯優于間歇療法。
生殖器疱疹是由單純疱疹病毒2型或1型感染引起的一種反複發作的性傳播疾病,對于頻繁複發的患者,推薦長期服用較小劑量的鳥嘌呤核苷類似物抗病毒藥物,如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋,即每日抑制療法。目前有關抑制療法的
報道還很少。我們從2000年3月～2001年12月用伐昔洛韋間歇療法和抑制療法治療生殖器疱疹65例,結果報告如下。
1 病例與方法
1.1 病例選擇
1.1.1 入選标準 複發性生殖器疱疹患者來自我科門診。複發頻度為每半年3次以上,或每兩次複發間隔的時間小于2個月。
1.1.2 排除标準 入選前查肝腎功能和血尿常規,伴有肝腎功能異常、腎炎、腎病病史、妊娠期或哺乳期婦女以及既往對鳥嘌呤核苷類似物抗病毒藥過敏者則不被納入治療。
1.1.3 臨床資料 65例患者,男39例,女26例。年齡20～52歲,平均30.2歲。病程3～36個月,平均10.3個月。每部病例随訪6個月,随訪期間如有複發,全部用間歇療法。治療前A、B兩組的每半年平均複發次數比較差異無明顯著性半年複發約3～8次。為方便統計,病史不足半年者按既往複發間隔時間折算為複發頻度,如每間隔1個月複發1次,則判為每半年複發6次,依次類推。由于部分患者不能承受抑制療法的較高費用,因此我們采取半随機的方式分配患者,并根據複發頻度對患者進行分層。見表1。
1.2 治療方法 符合入選标準的患者65例,分為A、B兩組。A組采用間歇療法,隻在疱疹複發出現皮膚粘膜損害時服藥,每次服伐昔洛韋(明竹欣,四川明欣藥業生産)300mg,2次/d,連服6天。B組采用抑制療法,即每日服伐昔洛韋300mg,1次/d,連服4個月,在此期間如有複發,則于複發期改為300mg,2次/d,6天後仍改為300mg,1次/d。4個月治療期結束後,全(t=0.4275,P>0.05),說明兩組臨床資料具有較強可比性。
1.3 療效觀察 在4個月治療期間,以及此後6個月的随訪期間,要求患者每月複診1次,若有複發則随時複診。記錄每位患者的複發情況包括複發頻度、複發間隔時間、複發時皮膚損害的嚴重程度、服藥後的不良反應等。前4個月治療期間,每隔2個月複查1次血尿常規和肝腎功能。
2 結果
2.1 治療期間複發情況 見表1。在4個月治療期間,A組有
2例患者失訪,B組中途脫落1例。治療後A組患者均有不同
程度複發,複發率97.1%,每半年平均複發次數與治療前相比,差異無顯著性(t=1.5993,P>0.1)。B組有6例複發,1例脫落,24例未複發,複發率19.35%,每半年平均複發次數與治療前相比差異有高度顯著性(t=14.0603,P<0.001)。A、B兩組每半年平均複發次數比較,差異具有高度顯著性(t=10.9315,P<0.001),B組明顯低于A組。A、B兩組的複發率經比較差異亦有顯著性(χ2=43.00,P<0.005),B組低于A組。2.2 随訪期間複發情況 見表1。在半年随訪期間,A、B兩組每半年平均複發次數比較差異有顯著性(t=2.4123,0.01
<0.05),B組的平均複發次數明顯低于A組。2.3 不良反應 3例有輕度消化道反應(A組2例,B組1例)。兩組各有1例輕微頭痛。B組1例患者服藥1個月後發生肉眼血尿,B超示左腎有泥沙樣結石,肝腎功能正常(有腎結石病史)。為了安全囑患者停用伐昔洛韋,按脫落病例處理。所有患者肝腎功能、血尿常規治療後均無明顯改變。
3 讨論
生殖器疱疹頻繁複發一直是困擾患者和臨床醫生的難題,本試驗的目的是探讨伐昔洛韋抑制療法對控制生殖器疱疹複發的作用。鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的L2缬氨酸酯,口服易被人體吸收,在體内99%以上的伐昔洛韋迅速水解出母體藥阿昔洛韋而發揮抗病毒作用,雖然主要經腎髒排洩,但目前的臨床研究尚未發現它對腎功能有任何影響。伐昔洛韋是治療初發性生殖器疱疹安全有效的藥物。伐昔洛韋每日抑制療法治療複發性生殖器疱疹近年來國外亦有少數報道[4],但目前國内尚未見有關報道。本試驗結果顯示,在服藥期間和服藥結束後的半年随訪期間,抑制療法控制疱疹複發遠遠優于間歇療法。伐昔洛韋抑制療法使體内的單純疱疹病毒長期處于不複制或極低複制狀态,逐漸減弱了病毒的活力,從而抑制、減輕或減少了發作。口服伐昔洛韋抑制療法具有良好的耐受性,其副作用發生率低,且表現輕微。
用法用量
1.生殖器疱疹初治和免疫缺陷者皮膚粘膜，單純疱疹：成人常用量一次2片，一日5次，共10日；或一次4片，一日3次，共5日；複發性感染一次2片，一日5次，共5日；複發性感染的慢性抑制療法，一次2片，一日3次，共6個月，必要時劑量可加至一日5次，一次2片，共6～12個月；或遵醫囑。
2.帶狀疱疹：成人常用量一次8片，一日5次，共7～10日；或遵醫囑。
3.腎功能不全的成人患者應按下表調整劑量。2歲以下小兒劑量尚未确定；或遵醫囑。
肌酐清除率（ml/分鐘）(ml/秒)劑量（片）給藥間隔（小時）
生殖器疱疹
起始或間歇療法
>10(0.17)2片4（一日5次）
0～10(0～0.17)2片12
慢性抑制療法
>10(0.17)4片12
0～10(0～0.17)2片12
帶狀疱疹
>25(0.42)8片4（一日5次）
10～25(0.17～0.42)8片8
0～10(0～0.17)8片12
4.水痘：2歲以上兒童按體重一次20mg/kg，一日4次，共5日，出現症狀立即開始治療。40kg以上兒童和成人常用量為一次8片，一日4次，共5日；或遵醫囑。
不良反應
偶有頭暈、頭痛、關節痛、惡心、嘔吐、腹瀉、胃部不适、食欲減退、口渴、白細胞下降、蛋白尿及尿素氮輕度升高、皮膚瘙癢等，長程給藥偶見痤瘡、失眠、月經紊亂。
禁忌症
對本品及阿昔洛韋過敏者禁用。
注意事項
1.對更昔洛韋過敏者也可能對本品過敏。
2.脫水或已有肝、腎功能不全者慎用。腎功能不全者在接受本品治療時,需根據肌
酐清除率來校正劑量。
3.嚴重免疫功能缺陷者長期或多次應用本品治療後可能引起單純疱疹病毒和帶狀疱疹病毒對本品耐藥。如單純疱疹患者應用本品後皮損不見改善者應測試單純疱疹病毒對本品的敏感性。
4.随訪檢查：由于生殖器疱疹患者大多易患子宮頸癌，因此患者至少應一年檢查一次，以早期發現。
5.一旦疱疹症狀與體征出現，應盡早給藥。
6.服藥期間應給予患者充分的水，防止阿昔洛韋在腎小管内沉澱。
7.一次血液透析可使阿昔洛韋的血藥濃度減低60%，因此血液透析後應補給一次劑量。
8.生殖器複發性疱疹感染以間歇短程療法給藥有效。由于動物實驗曾發現本品對生育的影響及緻突變作用，因此口服劑量與療程不應超過推薦标準。生殖器複發性疱疹的長程療法也不應超過6個月。
9.本品對單純疱疹病毒的潛伏感染和複發無明顯效果，不能根除病毒。
用藥禁忌
阿昔洛韋能通過胎盤，孕婦用藥需權衡利弊。
阿昔洛韋在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.6～4.1倍，哺乳期婦女應慎用。
兒童用藥
兒童用藥的安全性和有效性尚未确定。
藥物相互作用
1.與齊多夫定（Zidovudine）合用可引起腎毒性，表現為深度昏睡和疲勞。
2.與丙磺舒競争性抑制有機酸分泌,合用丙磺舒可使阿昔洛韋的排洩減慢,半衰期延長,體内藥物蓄積。
藥理毒理
本品是阿昔洛韋的前體藥物，口服後吸收迅速并在體内很快轉化為阿昔洛韋，其抗病毒作用為
阿昔洛韋所發揮，阿昔洛韋進入疱疹感染細胞之後，與脫氧核昔競争病毒胸腺嘧啶激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型無環鳥昔三磷酸酷，作為病毒複制的底物與脫氧鳥嘌呤三磷酸酯競争病毒DNA多聚酶，從而抑制了病毒DNA合成，顯示抗病毒作甩。本品體内的抗病毒活性優于阿昔洛韋，對單純性疱疹病毒I型和II型的治療指數分别比阿昔洛韋高42.91和 30.13%0對水痘帶狀疱疹病毒也有很高的療效，對哺乳動物宿主細胞的毒性很低。大鼠和小鼠灌胃給藥的LD50分别為4.4g/kg和1.51 g/kg o由于本品在體内很快轉化為阿昔洛韋，其代謝物在體内沒有蓄積現象。在不同階段的長期毒性試驗中，本品與阿昔洛韋具有相同的安全性。
藥代動力學
本品口服後迅速吸收轉化為阿昔洛韋，血中阿昔洛韋達峰時間為0.88～1.75小時。口服生物利用度為67士13％，是阿昔洛韋的3～5倍。本品進入體内後廣泛分布，可分布至多種組織中，其中胃、小腸、腎、肝、淋巴結和皮膚組織中濃度最高，腦組織中的濃度最低。本品在體内全部轉化為阿昔洛韋，代謝物主要從尿中排除，其中阿昔洛韋占46%～59%，8-羟基一9一鳥嘌呤占25%～30%, 9-羟基甲氧基鳥嘌呤占11%～12%.阿昔洛韋原形為單相消除，血消除半衰期(t1/2β）為2.86士0.39小時。
老年用藥
由于生理性腎功能的衰退，本品劑量與用藥間期需調整。
