骨髓移植
定義
骨髓移植(英文:bone marrow transplantation,BMT )器官移植的一種,将正常骨髓由靜脈輸入患者體内,以取代病變骨髓的治療方法。用以治療造血功能異常、免疫功能缺陷、血液系統惡性腫瘤及其他一些惡性腫瘤。用此療法均可提高療效,改善預後,得到長生存期乃至根治。
骨髓移植即造血幹細胞移植,是通過靜脈輸注造血幹、祖細胞,重建患者正常造血與免疫系統,從而治療一系列疾病的治療方法。造血幹細胞移植基本上替代了“骨髓移植”這一術語,這是因為造血幹細胞不僅來源于骨髓,亦來源于可被造血因子動員的外周血中,還可以來源于臍帶血,這些造血幹細胞均可用于重建造血與免疫系統。
成功率
骨髓移植成功率受諸多因素及時間考驗,一般要經過五大關口:1,移植前化療關。2,移植關 3,移植後免疫排異關. 4,感染關 5,移植後化療關. 隻有依次順利通過以上這五關,并在半年後作基因檢查,在患者體内發現供髓者的基因表達,且骨髓、血象及重要髒器檢查正常、無明顯症狀,才算真正成功。臨床上常見有些患者在移植出艙後一月、三月、六月甚至一年後出現複發的。這與患者病情類型、機體髒器功能、自身免疫反應、移植過程的并發症及供髓者與患者的基因位點匹配相符率、移植醫院的綜合水平又有相當關系。骨髓移植真正移植成功率新聞媒體報告在50%左右,但醫學界認可在33%左右。即1/3、1/3、1/3觀點:1/3患者在移植中失敗;1/3在移植後半年内複發;1/3患者獲得移植成功。
費用
因患者病情、并發症、輸血量、所用藥、進艙時間長短等有關,一般在15—50萬元左右。配型一次在4000元/次,一般得在3--4次左右的。動員針劑600到800元不僅供者打,受者在細胞回輸後也要打,打到血象上升。分離一次2500,冷凍5000,還要用白蛋白培養近2500,分裝幾袋,進口袋子一個300多的,要用7、8個。化療藥有的貴有的便宜,貴的60ml要24800元,便宜的幾塊錢。中心靜脈管有700--1000元的。層流艙一天1400,要住35+天這就要50000多。血不是每個人都要輸。預防的感染藥不多也就1000--2000元,感染的就要用好的藥,那一用要上萬。最主要的是排異,因為不是自己的東西。有的人輕有的人重,不一定,而且出艙後還要用,有的排異重的人最多要花幾十萬。所以順利的話在十幾萬,嚴重的話20--50萬,這是北京的價,其他地方略有浮動。
采集
幹細胞可以從供體的骨髓或外周血中采集。如果是做自體移植,那麼将對您本人預先進行幹細胞動員和采集并保存。1)收集骨髓:用細針從供體髂骨部位抽取骨髓,這些富含幹細胞的骨髓将被貯存起來以備移植。采集過程中,供體處于麻醉狀态下,不會感到痛苦。這種方法已基本不采用。2)采集外周血幹細胞:外周血中也存在幹細胞,但數量相對較少,需要用一些細胞因子如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等藥物來增加外周血中幹細胞的數量。當幹細胞數量足夠多後,就可以通過血細胞分離術進行采集。血液通過血細胞分離機分離後,幹細胞被分離出來,而其餘血液回輸給供體。采集到的幹細胞也将貯存到移植時。一次分離需要3-4小時,為了采集到足夠數量的幹細胞,通常需要進行1-3次分離術。外周血細胞分離采集術是相當安全的,使用的是一次性全封閉管道,不會造成任何感染,且此法适用于年齡較小的供體或其他不能經受骨髓采集的人。
移植分類
一類為異基因骨髓移植
一類為異基因骨髓移植(1970年代以來臨床應用,已取得很大的成功)。它需有與患者人類白細胞抗原(HLA)相匹配的同胞兄弟、姐妹以及極少數的無親緣關系的供髓者所輸入的異體骨髓,或家庭成員間如父母和子女的骨髓移植;以及與患者HLA不很匹配的無關供者的骨髓。非同胞的兄弟姐妹雖HLA相匹配,但易發生輕重不等的移植物抗宿主病(GVHD),尤其在後一種情況更嚴重。另一類為同基因骨髓移植,即極少數的同卵雙胎孿生兄弟或姐妹間的骨髓移植。
一類為自體骨髓移植
還有一類為自體骨髓移植(ABMT)。此類骨髓移植開展較晚,80年代應用于臨床。用自身的骨髓,不需供髓者,此法簡便,易于推廣,可用于獨生子女,并且無GVHD的發生。用于白血病,淋巴瘤和多種實體瘤的治療。人類白細胞抗原(HLA)基因位點同時存在于兩條第6号染色體的短臂上,每條上又由緊密連鎖的複雜的基因位點組成。每個位點都由幾個或幾十個等位基因中的一個組成。在細胞膜上,目前所發現的抗原已有200種左右。在實驗室目前所能檢測到的HLA抗原隻有HLA-A-B-C、-D/DR這幾大類。實驗室所測得兩人之間這幾種抗原相符合,不等于兩人的全部抗原中沒有不相符之處。在同胞兄弟、姐妹中從父母各接受一條染色體上每種基因的一個,所以是單倍體基因遺傳。同胞兄弟姐妹間基因配合方式完全相同率僅占25%,父母與子代間總有一個單一型染色體上HLA的A、B等位點的配合不同,故除同卵的孿生兄弟或姐妹外,家庭成員間及無關供者間HLA相匹配的機率是極少的。HLA最初是作為人類的主要組織相容性複合物(MHC)被發現的,其基因編碼所表達的抗原,參與控制免疫識别及細胞亞群間相互作用,故HLA不相匹配對移植物與受者組織之間的相互排斥有影響。臨床上一方面可産生移植物不能植活,另一方面可産生輕重不等的急性與慢性移植物抗宿主病,表現為皮膚、肝髒和胃腸道病變,嚴重者可導緻死亡。因此,HLA的組織配型對供髓者的選擇和骨髓移植的成功與否,是重要環節之一。約60%的成人急性白血病患者,經過異基因或同基因骨髓移植可達3年以上長生存期,部分已達5~6年以上。在慢性粒細胞白血病慢性期,約80%的病人可存活3年以上,部分已存活5~6年以上,可謂根治。有人比較了隻用常規聯合化學治療,不做骨髓移植的急性白血病,僅有10~15%的人存活到3年,平均生存期僅一年左右。慢性粒細胞白血病的生存期平均3~4年,病程雖緩慢,但用目前化療方法無根治的可能。因此,骨髓移植所取得的療效較常規化療為佳。對淋巴瘤及其他實體瘤應用自體骨髓移植亦可達到根治的目的。
原理
選擇合适的病人,适當的時機。以白血病為例:成人急性白血病在第一次完全緩解期(此時體内仍有≤白血病細胞)、慢粒在慢性期,用超大劑量的化療加放療進行預處理,使病人體内的白血病細胞進一步殺滅。同時使病人機體的免疫機制及骨髓功能極度抑制,使後者難以自身恢複,然後将供者(适用于急性與慢粒白血病)或事先取出的自體的骨髓(僅适用于急性白血病完全緩解期)由靜脈輸注給病人,得以解救,并注意其間可能出現的出血感染等合并症,采取有效的相應措施,等待正常的造血功能在數周内重建,以達到根治。
展望
異基因與自體骨髓移植各有優缺點,ABMT的最大缺點為複發率高,因此,必須清除急性白血病及晚期實體瘤病人骨髓中所殘存的白血病或腫瘤細胞。目前所研究的清除手段有:利用單克隆抗體加補體,單克隆抗體加植物凝集素、單克隆抗體和磁性微顆粒法,以及骨髓長期培養法,采用特殊培養體系,選擇性地僅供正常造血細胞生長,以上諸法均可以達到殺滅殘留的白血病或腫瘤細胞,或幹擾其生長,以達到淨化的目的。Allo-BMT時,為消除或減輕GVHD發生,首先受者與供者的HLA配型要精确、可靠除常規HLA-A、-B、-C、-DR配型外,還應進一步做雙方的混合淋巴細胞培養,以了解其HLA-D與其他目前尚無法單獨檢測出的其他人類白細胞抗原之間的相互一緻程度,并進一步估計出可能出現的移植骨髓被排斥而不能植活或發生移植物抗宿主病的程度。環孢黴素A是強有力的預防T細胞對抗原刺激的反應藥物。同時還可以用單克隆抗體清除供髓中的 T淋巴細胞,以減輕或避免由其所導緻的GVHD的發生,減少死亡。
治療疾病
骨髓移植是一種相當先進的治療方法,主要用來治療急慢性白血病、嚴重型再生不良性貧血、地中海性貧血、淋巴瘤、多發性骨髓瘤以及現在更進一步嘗試治療轉移性乳腺癌和卵巢癌。
來源
骨髓移植有自體骨髓移植和異體骨髓移植之分,顧名思義,自體骨髓移植的骨髓來自患者本人,異體骨髓移植的骨髓來自捐獻者。
疾病分類
急性血白血病
骨髓移植較普通化療的優越性在急性白血病得以充分體現,這種療法可使急性白血病患者的無病生存率顯着提高。據Fred Hutchinson癌症研究中心與IBMTR的大宗病例分析,AML在第一次緩解接受ALLo-BMT後,3年無病生存率可達50%左右;而同期化療病人的3年無病生存率僅18-27%。BMT療效受多種因素影響,主要有:
BMT時機選擇
第一次緩解BMT療效優于第二次緩解期。Brotint等(1988)比較AL患者第一次緩解期及第二次緩期BMT結果,發現第一次緩解期BMT後患者5年複發率為21%±11%,5年無病存活率46%±9%;第二次緩解期BMT後患者5年複發率及存活率則分别是56%及22%。IBMTR及西雅圖的資料亦有類似結果。因此,急性白血病患者宜在第一次完全緩解期進BMT。
疾病本身的性質
BMT療效與分型的關系不甚明确,似乎是AML療效優于ALL,對于ALL患者,下列指标可以認為是高危因素:(1)年齡小于2歲或大于15歲,初診時周圍血白細胞>50×109/L;(2)有中樞神經系統白血病;(3)T細胞型或有特殊細胞遺傳學改變的ALL;(4)對AML患者,初診時白細胞計數>75×109/L,或為M4,M5患者,預後差。
患者的年齡及一般情況
年齡越大,髒器功能越差,BMT後發生各種合并症尤其是GVHD的可能性亦越大,因此,對于45歲以上的患者進行異基因骨髓移植謹慎,50歲以上一般不再進行異基因骨髓移植。
慢性粒細胞
異基因骨髓移植(BMT)是目前可以根治慢性粒細胞白血病的唯一手段,處于慢性期的CML患者接受異基因骨髓移植後,5年無病存活率可達60-90%。即使同處慢性期,确診後17個月内進行BMT效果優于17個月後行BMT。患者年齡越輕,療效越佳,移植前服用羟基脲者療效優于服用白消安者。國内統計結果為:慢性期的CML患者接受HLA配型相同的同胞異基因骨髓移植,長期無病生存率為80%,進入加速期或急變期的CML患者,異基因療效不如慢性期患者。
自體骨髓移植對慢性粒細胞白血的療效差,異基因骨髓移植是最佳選擇。
自體骨髓移植對惡性淋巴瘤有良好的治療作用,故它已成為惡性淋巴瘤不可缺少的一種治療方法,據統計,歐洲26國在1992年内共做自體骨髓移植3399例,其中惡性淋巴瘤1394例,為各病之首。同期用異基因骨髓移植治療的淋巴瘤隻有123例。北美于1992-1993年間所做的5492例自體骨髓移植中惡性淋巴瘤(霍奇金652例,非霍奇金淋巴瘤1417例)也多于白血病等其他病種。
(一)霍奇金氏淋巴瘤(HD)
多數霍奇金病經一線常規治療可獲完全緩解以至治愈,但仍有20-50%的患者或不能取得完全緩解,或緩解後又複發。此類患者如不進行有效的救治預後極差。複發後用原一線治療方案(如MOPP)救治其生存率一般不超過10-20%,第一次完全緩解1年以上者稍好。用放療或非交叉耐藥方案救治的療效也有限,5年無病存活率(DFS)<10%。用一般救治方法對多次複發及耐藥者療效更差。用大劑量化療加自體骨髓移植可顯着改善長存活率。Chopra等用EAMB預處理自體骨髓移植治療預後不良的HD 155例(其中原發耐藥46例,部分緩解7例,在1年内複發的52例,第二次複發37例,第三次複發者13例),結果移植相關死亡率10%,5年無進展存活(PFS)50%。Peece等對58例初次複發的HD先用普通化療兩個療程,然後用CBV±順鉑預處理,自體骨髓移植後中數随訪2.3年,PFS為64%。複發時有全身症狀、結外病或完全緩解期少于1年,此三項為預後不良因素:三項全無、有一項、兩項和三項者的3年PFS分别為100%,81%,40%和0%。此外,瘤塊>10cm,已經經過三線以上治療者預後也差。為了進一步證明自體骨髓移植優于普通救治方案,英國的學者們對40例複發難治的HD進行了分組研究;20例用普通劑量EAMB救治,另20例用大劑量BEAM加自體骨髓移植。結果3年無病存活率移植組為53%,非移植組僅10%,兩組差異顯着。
目前雖對初次複發的HD是否應立即用自體骨髓移植治療仍有争論,但Armitage等于1994年着文提出,由于自體骨髓移植治療複發的HD的療效優于普通化療,且自體骨髓移植的相關死亡率已降至10%以下,故HD一旦複發,不論其第一次完全緩解期長短均應采用大劑化療加自體骨髓移植救治。
(二)非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)
非霍奇金淋巴瘤(NHL)對一線治療反應不良或複發的中、高惡度NHL患者用普通治療方案有效率雖可達20-60%,但持久緩解者少見。Gale等指出:文獻中此類患者千餘例,其2年存活率<5%,自體骨髓移植則可明顯提高此類患者的長期存活率。療效與移植時瘤情相關。歐洲自體骨髓移植登記處于20世紀80年代末統計了596例NHL患者移植後的DFS:移植時處于第一次完全緩解、第二次緩解、非耐藥複發、耐藥複發和原發耐藥狀态的DFS分别為67%,47%,29%,17%,18%。
美國Sloan-kettering醫院報告的結果與以上多中心相仿,移植時完全緩解、部分緩解及病情進展的DFS分别為70%、62%和13%。由于耐藥複發患者的長期存活率差,故目前一緻認為在常規治療隻取得部分緩解或複發的NHL應及時做自體骨髓移植治療,不要延遲到發生耐藥時再做。對中、高度惡性NHL是否應在第一次完全緩解期做自體骨髓移植治療問題,目前意見不完全一緻。不少學者傾向于凡有不良預後因素的高危NHL也應早做自體骨髓移植(ABMT)。Freedman等近來報告了有關研究。共選擇Ⅲ-Ⅳ期彌漫性中、高惡度B細胞NHL,經誘導化療後16例完全緩解,10例部分緩解,用全身照射和環磷酰胺預處理,結果無移植相關死亡,移植後不再治療,21例獲長期完全緩解,3例原部位複發,2例在緩解期死亡。28個月時DFS高達85%。作者認為,将自體骨髓移植作為有高危複發的NHL,在取得完全緩解後的鞏固治療,能明顯提高此類患者的長期存活率。西班牙淋巴瘤協作組報告46例NHL在初次完全緩解期進行了自體骨髓移植後,8年DFS達75%,複發率僅15%。處于初次完全緩解期的的患者一般狀況良好,故移植相關死亡率明顯低于晚期患者,又因瘤細胞尚未耐藥,移植後的複發率也就低了。中、高度惡度NHL的預後不良因素有瘤塊>10cm、乳酸脫氫酶高于正常、第二次以上緩解、耐藥等,而組織類型無顯着意義。
低惡度NHL多數病程長達7-10年,故少用自體骨髓移植治療。但如果完全緩解或部分緩解期短于1年,其中位生存期隻注2.4年,向中、高惡度轉化者其預後更差。已有學者開始探索用自體骨髓治療預後不良的低惡度NHL,但病例較少,目前尚難評價其療效。
三、多發性骨髓瘤
用一般的化療治療多發性骨髓瘤的有效率50%左右,但完全緩解率不足10%,中位生存期3年左右。異基因骨髓移植雖能治愈該病,但因該病發病時年齡已高,能進行異基因骨髓移植注患者很少。McElwain等在20世紀80年代發現大劑量美法倫能改善多發性骨髓瘤的療效,可是由于骨髓抑制期長,治療相關死亡率較高。之後他們采用了自體骨髓移植,即先給患者用VAMP((長春新堿、多柔比星、甲潑尼龍)治療數個療程,以減少骨髓瘤細胞。50例中有28例經上述治療後,骨髓中瘤細胞減至30%以下(24例<10%,4例10-20%)時,采髓保存,再以美法倫200mg/m2預處理。結果移植後完全緩解率達84%。Barlogie等最近複習了包括他們自己工作在内的近期有關文獻,在571例多發性骨髓瘤的自體造血幹細胞移植中,自體骨髓移植389例。用環磷酰胺或美法倫140mg/m2加全身照射者移植後完全緩解率25-35%,用美法倫200mg/m2預處理冊完全緩解率達70%左右。在第一次移植後6-12個月以内,再做一次移植,可進一步提高療效。用外周血幹細胞移植有造血恢複快的優點。有人第一次移植用美法倫200mg/m2,第二次移植用美法倫140mg/m2加全身照射10Gy。15例中11例得到持續完全緩解,5例用PCR檢測克隆特異性免疫球蛋白基因重排,以檢測有無微小殘留病,結果4例在第一次移植後33個月仍為陰性。該結果令鼓舞,值得進一步研究。
四、非造血系統腫瘤
對化療或放療敏感的實體瘤可望通過自體造血幹細胞移植(骨髓或外周血幹細胞)大幅度提高劑量,從而改善那些常規治療預後不佳患者的生存情況。近年來,不少腫瘤治療單位對複發、難治的某些實體瘤開展了自體骨髓支持下的大劑量化療。據美洲自體血及骨髓登記處到的報告,在1992-1993年共有5496例自體移植,其中實體瘤2492例。在各類腫瘤中,乳腺癌最多,共1938例,其次依次為神經母細胞瘤、睾丸癌卵、卵巢癌、腦瘤等。
用常規方法治療IV期及複發難治性乳腺癌效果差。20世紀80年代以來開始探索大劑量化療加自體骨髓移植治療此類患者。Antman和Gale在20世紀80年代末總結了326例IV 期乳腺癌自體骨髓移植效果,經大劑量烷化劑加或不加放射治療IV期難治性乳腺癌,有效率提高到41-75%,完全緩解率僅11-15%,且有效期短。把自體骨髓移植作為IV期乳腺癌的一線治療有效率78%,完全緩解率高達56%,但持續緩解率隻有16%,如果IV期乳腺癌先給數個療程誘導化療治療,然後再移植,則有效率高達90%,完全緩解率71%,最近Peters報告518例有10個以上淋巴結轉移的乳癌,經自體骨髓移植後3年生存率79%,3年無病存活率71%,該療效優于标準劑量化療。雖然由于缺乏随機分組對比研究,尚有不同意見,但目前多數主張:凡有不良預後因素(如原發病竈>10cm、轉移淋巴結>10個、炎性乳腺癌、雌激素受體陰性等)的乳癌,應在常規減瘤治療後進行大劑量化療加自體造血幹細胞(外周血或骨髓)移植以提高根治率。
成神經細胞瘤多見于兒童。歐洲協作組在過去15年共做自體骨髓移植700餘例。550例1歲以上的IV期成神經細胞瘤,患者在第一次完全緩解期,做自體骨髓移植治療後,2年和5年存活率分别達到52%和29%,優于一般治療(<10%)。
惡性淋巴瘤
首先考慮進行自體骨髓移植。
多發性骨髓瘤
以往認為MM患者不适宜進行BMT,随着支持治療的進步及青年患者的出現,BMT治療MM成功的病例已漸增加,據IBMTR和歐洲骨髓移植處和Ferd Hutchsin癌症研究中心資料,全世界共約150例MM患者接受骨髓移植,第一次緩解期接受BMT者3年無病存活率達69%。
骨髓增生異常
(MDS)BMT治療MDS使患者3年無病生存率可接近50%,相當一部分可獲根治,尤其是年輕患者早期接受BMT可獲更佳療效。
重型再障
(SAA)是非腫瘤性疾病中接受BMT最多的疾病.若患者未輸過血性行BMT,則長期存活 率可達80%.
其他
遺傳性免疫缺陷病,珠蛋白生成障礙性貧血等。