混合性結締組織病:少見的結締組織病-中文百科頻道

疾病概述

混合性結締組織病（mixedconnectivetissuedisease，MCTD）是1972年Sharp等提出的一種新的結締組織病，其特征為臨床具有類似于紅斑狼瘡（SLE）、系統性硬化症（PSS）、多發性肌炎和皮肌炎（PM/DM）以及類風濕性關節炎（RA）的混合性表現，并有血清學高滴度的抗核糖核蛋白（RNP）抗體。目前對MCTD究竟代表一獨立疾病，還是SLE、PSS或多肌炎的亞型，或者是重疊綜合征的一個類型，頗有争論。

現在對MCTD患病率不詳，一般估計可能高于多發性肌炎，而少于SLE。發病年齡在4-80歲之間，平均年齡37歲，女性約占80%，大于男性。由于MCTD的不同臨床表現，在中醫學文獻中無相似的病名，與皮痹、肌痹、周痹、陰陽毒、曆節病等有相似之處；有腎炎、腎功能損害者可屬“腎痹”、“水腫”；有肝髒損害者屬“肝痹”、“黃疸”、“脅痛”；有急性心内膜炎、心肌損害者屬“心痹”；有肺功能異常、呼吸困難為“肺痹”、“喘證”；食道功能障礙臨床出現吞咽困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉者将其歸入“脾痹”；雷諾氏征為“脈痹”、“手氣”等範疇；出現多髒器損害者列入“虛勞”範圍。

MCTD病因病機也比較複雜，多由先天禀賦不足，陰陽氣血虧虛或失衡；感六淫之邪，自毛皮乘虛而入，客于肌膚經絡之間，營衛不和；或由後天飲食偏嗜，傷及脾陽；或由勞倦過度，病後失養；或因内傷情志，損及髒腑、氣血等，日久造成髒腑功能紊亂，氣血凝滞，瘀血痰阻，血脈不通，皮膚受損，漸及皮肉筋骨，則病變由表入裡，損及髒腑而發本病。先天禀賦不足和後天失于調攝是發病的重要因素。

疾病病因

根據多種免疫學檢測異常，認為本病系自身免疫病，患者有B淋巴細胞功能亢進和T抑制性淋巴細胞功能減低。Palaeios（1981）等發現患者T細胞免疫調節異常，與SLE中不同，MCTD患者循環Tar細胞數正常或增高，但對T淋巴細胞反饋抑制受損，此功能異常不能以血清胸腺因子糾正，或認為患者的T抑制性淋巴細胞對T輔助性淋巴細胞的抑制功能受損，或由于U1RNP抗體通過Fc受體能穿透單個核細胞，使T抑制性細胞也存在缺陷。患者的單核吞噬系統清除免疫複合物Fc受體的功能正常。

由于本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高，有人認為病毒等感染，産生細胞損傷和ENA因具有可溶特性，較DNA容易進入血流，促使抗體産生及免疫複合物的形成，然後沉着于各種組織和髒器，産生相關的症狀。

至于MCTD中腎髒發病率少，Morris和Hamberger等經動物實驗證明ENA可抑制DNA和抗DNA抗體的免疫複合物的合成，從而對腎髒起保護作用。但近來亦有研究認為腎髒累及可高達25％，提示RNP免疫複合物無保護作用。

實驗檢查

可有貧血、白細胞減少、血小闆減少、血沉增快、γ球蛋白顯著增高，可測出高滴度斑點型抗核抗體和高效價的抗nRNP抗體，後者具有一定特征性，抗dsDNA抗體，抗Sm抗體陰性，LE細胞少數陽性，Coombs氏試驗陽性，類風濕因子約半數陽性，抗SSA和SS-B抗體可陽性，VDRL假陽性。免疫印迹法示68KD多肽抗體高陽性率達78％，具有一定特征性。

血循環中T淋巴細胞數減少，抑制性T淋巴細胞功能降低，90％病例可測出循環免疫複合物，其濃度與疾病活動度相平行，補體減少少于20％。取自正常非暴光皮膚的直接免疫熒光檢查顯示表皮細胞核呈斑點型熒光模式，系IgG沉積；約30％病例在真皮表皮交界處有免疫球蛋白沉積，血管壁、肌纖維内、腎小球基底膜亦可見IgG、IgM和補體沉積。HLA-B7、HLA-DW1和-BW55發生率增高。亦有學者提出MCTD患者與HLA-A，-B抗原無相關性，但與-DR4、-DR5抗原頻率明顯增高，分别達61％和57%。X線攝片有時可見小片鑿出骨侵蝕，指叢侵蝕，關節周圍鈣化，股骨頭無菌性骨壞死。甲皺毛細血管鏡檢查常見灌木叢型毛細血管異常。

混合性結締組織病實驗檢查

目前國際上對該病尚無統一的診斷标準。1986年Sharp、Kasukawa和Segovia各自提出對該病的診斷标準，近年來經沈南等考核比較，結果認為以Sharp的診斷标準特異性較高。Sharp診斷标準：①肌炎（嚴重）；②肺部損害，a.DLco＜70％，b.肺動脈高壓，c.活檢示肺血管增殖性損害；③雷諾現象或食道蠕動功能異常；④腫脹手或指端硬化；⑤抗ENA抗體滴度≥1∶10，000，且抗U1RNP抗體（十），抗Sm抗體（一）。确診條件需符合4項指标以上同時排除抗Sm抗體（十）。然臨床上即使符合Sharp診斷的病例在以後的随訪中，有一部分病例轉歸成其他結締組織病。

有學者提出根據患者兼有紅斑狼瘡、皮肌炎或多發性肌炎和硬皮病混雜症狀，而難以确診屬哪一種疾病，其中突出的有雷諾現象、手或面腫脹、皮膚緊張增厚彈性差但不硬變，手指呈臘腸樣或硬化，伴關節痛或關節炎、肌炎、食道蠕動減弱，DLco＜70％，輕度或不累及腎，加之高效價抗nRNP抗體，一般可作出診斷。對該類病例需作定期随訪，觀察其轉歸亦至關重要。

症狀體征

最多見的是多發性關節痛或關節炎(95％)，也可有關節腫脹，一般無關節畸形。有的病例也可有類風濕性關節炎的關節畸形。

手部彌漫性浮腫(66％)伴有指端變細或成梭形手指，手部腫脹的病例局部皮膚緊張而肥厚，似臘腸樣。組織病理檢查顯示膠原組織增生，這種硬皮病樣的表現有時較為廣泛，但呈彌漫性者相對少見。毛細血管擴張常見，多見于面部和甲皺襞上部，但一般不發生壞死性及潰瘍性病變。在暴露部位常可見到類似紅斑狼瘡樣皮損，亦可見SLE樣蝶形紅斑，以及像皮肌炎所見的手指關節背面的萎縮性紅斑性皮疹及眼睑紫紅色水腫等。

雷諾現象(85％)在發病早期即可出現，其中2／3患者可見與進行性硬皮病相同的食管蠕動降低，後者約占67％。

炎症性肌肉病變(66％)表現為近心端肌壓痛、肌無力，AST、LDH和CK等可升高，活體組織檢查證明有淋巴細胞浸潤的廣泛性炎症。

肺病變發生率高達85％，多為胸膜炎、間質性肺炎和纖維化。臨床上約33％病例可無呼吸道症狀，而肺功能測定示肺彌散功能降低，X線檢查表現為肺間質性纖維化。此外有心包炎(30％)、心肌炎、心律紊亂及瓣膜病變。50％的病例有輕度至中等度的肝脾腫大，但肝功能嚴重障礙者很少。有些病例淋巴結明顯腫脹而疑有淋巴瘤。周圍神經病變者約占10％。腎損害少見，有報告5％可确定有腎病變，5％疑有腎病變。

臨床症狀

以女性多見占80％，發病以30歲左右多見，但兒童和老年都可罹病。症狀不一，有皮膚表現，雷諾現象達90％～100％，可在其他症狀前幾月或幾年出現，或早期發生；手腫脹占66％～88％，呈彌漫性，皮膚繃緊，肥厚，失去彈性，不易捏起但不發硬，手指臘腸樣，可進展硬化，指端尖細，可糜爛或潰瘍，通常手指硬化不超過指關節，手背腫脹不超越腕關節；面色蒼白萎黃或灰暗貌，可腫脹如手背性質，手面腫脹在本病具有特征性，此外，面部可呈現顴部紅斑或盤狀紅斑，上眼睑紫紅色斑，掌指指間關節紫紅色丘疹，非疤痕性秃發，光敏感，口腔潰瘍網狀青斑，結節紅斑等。

神經系統病變約占10％，呈無菌性腦膜炎、癫痫、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合征、多發性周圍神經病變和三叉神經病變、發作性血管性頭痛和精神病。消化道累及占70％，可見食道擴張，蠕動減弱或消失，吞咽困難，十二指腸擴大和大腸憩室，曾報導有腸壁囊樣積氣症。約30％病例有肝脾腫大和淺表淋巴結腫大。

可伴同幹燥綜合征（7％-50％）或橋本甲狀腺炎（6%）。

1、皮膚：手指呈臘腸樣腫脹，但不伴明顯硬化，腫脹不過腕，狼瘡樣皮疹，網狀青斑，上睑紫紅斑。

2、雷諾現象：見于85%左右病人。

3、關節肌肉：多關節炎，非畸形性，約占75%。近端肌肉痛、肌肉壓痛，無力。

4、肺：呼吸困難，肺彌散功能降低，少數胸膜炎，非間質纖維化，肺動脈高壓。

5、食管：食管擴張，蠕動減弱或消失。

6、心：可有心包炎、心肌炎、心律失常，心瓣膜病變如二尖瓣脫垂、主動脈瓣狹窄、關閉不全，心功能不全。

7、腎：28%病人有血尿、蛋白尿、管型尿，嚴重時腎功能衰竭。

8、神經病變：約10%，最好常見三叉神經痛，此外有多發性神經炎、無菌性腦膜炎、癫痫等。

9、其他：1/3患者發熱、淋巴結腫大，少數肝脾大。

病理診斷

1.臨床兼有系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、系統性硬皮病三者的部分混合症狀，難以确診屬哪一種疾病。

2.明顯早期即有雷諾氏現象，手指硬性腫脹，如臘腸樣，面部水腫、皮膚繃緊、增厚、彈性差。

3.血清高效價抗nRNP抗體和斑點型熒光抗核抗體，且滴度高，即可确診。

診斷标準

1、主要标準：①肌炎（重度）。②肺部受累：CO彌散功能＜肺動脈高壓，肺活檢示增生性血管損傷。③雷諾現象或食管蠕動功能降低。④腫脹手可手指硬化。⑤抗ENA抗體≥1:10000，抗U1RNP抗體（+）及抗Sm抗體（-）。

2、次要标準：①脫發。②白細胞減少，＜4×109/L。③貧血：血紅蛋白女性＜100g/L，男性＜120g/L；④胸膜炎；⑤心包炎。⑥關節炎。⑦三叉神經病變。⑧頸部紅斑。⑨血小闆減少，＜100×109/L。⑩肌炎（輕度）。⑾有手背腫脹既往史。

3、判斷标準：①确診：四項主要指标加血清學抗U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:4000，需除外抗Sm抗體（+）。②可能診斷：三項主要臨床指标或兩項主要臨床指标（1、2或3）和兩項次要臨床指标及抗U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:10000。③可疑診斷，三項主要臨床指标及U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:1000；兩項主要臨床指标；可不要求抗U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:100；1個主要臨床指标筱次要指标及抗U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:100。

4、、重疊綜合征；有明确2種或以上結締組織病的重疊，因此與MCTD明顯差别。

5、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎、系統性硬化症：MCTD各具有3者中的某些特征、而又不能用某1種病解釋MCTD所有表現。