大疱性類天疱瘡
疾病簡介
大疱性類天疱瘡（Bullous pemphigoid,BP）是最常見的皮膚自身免疫性表皮下大疱病。好發于老年人，以泛發的瘙癢性大疱疹為特點，粘膜受累比較少見，可伴顯著的病态。然而，BP的表現極為多樣，開始容易被誤診，尤其在疾病的早期或不典型病例，患者可以完全沒有大疱。對這些病例，診斷BP的前提首先需要高度懷疑，并立即采取适當的治療措施。BP是器官特異性自身免疫病的範例。病人自身抗體的靶抗原是皮膚和粘膜中連接粘附複合物－半橋粒的兩種成分。
疾病曆史
幾個世紀以來，大疱性皮膚病的描述使用過許多術語。從18世紀開始，“天疱瘡”這個詞用于描述任何類型的大疱性皮疹。直到1953年，Lever基于其特殊的臨床和病理學特點，認為BP是一個不同于天疱瘡的疾病。
十年後，jordon,Bertner和同事們證明了BP患者有針對皮膚基底膜帶(basement membrane zone,BMZ)的自身抗體，該抗體與組織結合，并存在在循環中。這一發現提示由于自身抗體針對了促進真皮與表皮粘附的皮膚結構成分，進而導緻表皮下粘附不良。幫助我們理解BP的其他裡程碑包括靶蛋白的免疫組化特點、這些蛋白的基因克隆和疾病動物模型的建立。
流行病學
BP是一個典型的老年病，常在60歲後發病。年發病率估計至少在每百萬人群6－7個新病例（60歲後發病快速增長）；然而，這些數字需要進一步精化（例如，利用年齡配對的個體作為分母）。90歲以上患病的相對風險是60歲或更年輕人的300倍，男性明顯高于女性。本病也發生在兒童，但較罕見。某些特定HLAII等位基因在BP患者中比普通人更普遍。在白種人，BP患者與等位基因DQB1*0301有顯著的相關性，在日本人，最近發現BP患者中等位基因DRB1*04,DRB1*1101,DQB1*0302有較高的頻率。本病無地域傾向性。
發病機制
BP是一個典型的老年病，常在60歲後發病。年發病率估計至少在每百萬人群6－7個新病例（60歲後發病快速增長）；然而，這些數字需要進一步精化（例如，利用年齡配對的個體作為分母）。90歲以上患病的相對風險是60歲或更年輕人的300倍，男性明顯高于女性。本病也發生在兒童，但較罕見。某些特定HLA II等位基因在BP患者中比普通人更普遍。在白種人，BP患者與等位基因DQB1*0301有顯著的相關性，在日本人，最近發現BP患者中等位基因DRB1*04, DRB1*1101, DQB1*0302有較高的頻率。本病無地域傾向性。
發病機制
BP是一種免疫介導的疾病, 發生的體液免疫和細胞免疫直接針對兩個抗原:BP抗原180 (BP180, BPAG2 或XVII型膠原)和BP抗原230( BP230或BPAG1)[表1]。BP180是一種胞外區為膠原的跨膜蛋白，BP230是屬于斑蛋白家族的一種胞漿蛋白。這兩種抗原都是半橋粒的成分。半橋粒是在複層上皮或其它複合上皮，如皮膚或粘膜中能促進表皮與間質粘附的複合物。
體外研究和動物模型的體内研究提供了大量的證據，證明BP自身抗體的緻病作用。此外，妊娠期類天疱瘡患者，其母體内的BP180自身抗體通過胎盤轉移到新生兒體内，可導緻新生兒出現暫時性的大疱性皮損。最後，BP與特殊的主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex,MHC）II類單體的相關性及對免疫抑制治療的反應間接支持了BP的自身免疫病因學。
體液應答和細胞應答
幾乎所有BP患者的循環中都有能與BP180結合的自身抗體。更特異地說，位于BP180胞外區、接近跨膜區的非膠原性NC16A域，是與抗體結合的免疫顯性決定蔟域。然而，抗原位點也可在BP180胞外和胞内的其他區域，将近70%患者的血清可以識别BP180。BP患者也對胞内的BP230有明顯的自體反應性。與BP230反應的自身抗體主要與BP230的C末端結合。遍及BP180和BP230的許多抗原位點的存在可能是由于“表位擴展”現象。這種現象也可以解釋患者血清中很少含有針對BMZ其他成分的自身抗體。
BP患者針對BP180和BP230發生的自身反應性T細胞反應,可能對刺激B細胞産生緻病性的自身抗體是至關重要的。針對BP180的自身反應性T細胞應答受特定的HLAII類等位基因限制（如HLA-DQB1*0301）），這個等位基因在BP患者中普遍存在。這些T淋巴細胞，主要的相關表位可能位于NC16A域，具有CD4+的表型，産生Th1細胞因子(如幹擾素γ)和Th2細胞因子（如白介素[interleukin,IL]-4,IL-5和IL-13;見第5章）。Th2細胞因子與本病的病生理學有顯著關系，它們在皮損組織和病人血清中占主要地位，Th2細胞因子還調控IgG4的分泌，後者是抗BP180自身抗體的一個主要亞型。
在自身抗體與它們的靶抗原結合後，發生了一系列級聯反應，導緻表皮下水疱形成。這些反應包括補體的活化、炎症細胞（主要為嗜中性細胞和嗜酸性粒細胞）的募集，各種趨化因子和蛋白酶的釋放，如基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和中性粒細胞彈性蛋白酶。這些蛋白酶不僅降解BP180，而且水解各種細胞外基質蛋白。通過釋放蛋白酶和前炎性介質如IL-5和eotaxin,表明浸潤的嗜酸性粒細胞明顯參與了組織損傷。最後，抗BP180的自身抗體還可能通過直接刺激角質形成細胞表達各種細胞因子（如IL-6和IL-8），從而增強了炎症反應(圖1)。
表1 自身免疫介導表皮下大疱病的主要自身抗原
動物模型
動物模型提供了強有力的證據，證明抗BP180的自身抗體是緻病性的。将鼠源化的人BP180免疫顯性決定簇（NC16A域）免疫兔，産生的兔抗體被動轉移到新生鼠，能誘導産生具有BP所有主要特點的大疱病。相反，抗BP230自身抗體僅在兔受損表皮引起炎症反應；然而，最近的發現提示抗BP230抗體能夠在鼠模型中引起炎症反應和表皮下大疱。總之，這些研究使我們推測抗BP180胞外域的抗體在大疱發生的病生理中是至關重要的，而抗BP230抗體的産生則是組織損傷的一個繼發事件。最後，狗、小型豬，馬和貓能自發的發生BP,其特點與人類中觀察到的相同。
臨床特點
非大疱期
BP的皮膚表現極具多形性（圖2-5）.前驅期，即疾病的非大疱期，症狀和體征常無特異性，可僅表現為輕微或嚴重、頑固的瘙癢，或伴表皮剝脫、濕疹樣、丘疹和/或荨麻疹樣的皮損，可持續數周或數月。這些非特異的皮膚表現可作為本病的唯一症狀。
大疱期
BP大疱期的特征表現為：在正常或紅斑皮膚上的水疱和大疱，伴有荨麻疹樣和浸潤性的丘疹和斑塊，皮損偶可呈環形或圖形（見圖2和3）大疱緊張，直徑約1－4cm，疱液澄清，可持續數日。破潰後成為糜爛和結痂。有時，疱液可呈血色。皮損常對稱分布，好發于肢體屈側和軀幹下部，包括腹部。在間擦部位可見增殖性的斑塊。皮損消退後遺留色素改變，包括色素沉着或色素減退， 偶見粟丘疹。10%－30%病人口腔粘膜受累。眼、鼻、咽、食管和肛門生殖器區域的粘膜更少受累。約50%患者外周血嗜酸性粒細胞增多。
臨床變異型
BP的許多臨床變異型已為各種各樣的術語所描述。偶而，皮損可以是局限性的，如在胫前區（胫前類天疱瘡）、孔口周圍、在照射輻射區内、或限于癱瘓的肢體。僅掌跖受累，與出汗不良型濕疹相似（出汗不良型類天疱瘡）。皮損為成簇小的張力性大疱，與疱疹樣皮炎相似（小疱型類天疱瘡）。皮損可類似結節性癢疹（結節型類天疱瘡）或表現為紅皮病（紅皮病型類天疱瘡），還有，類天疱瘡扁平苔藓（lichen planus pemphigoides）。
妊娠類天疱瘡（曾稱妊娠疱疹）是BP的一個特殊類型，發生在妊娠期（見妊娠類天疱瘡）。常在孕中期或晚期發生，罕見在産後發生。早期為瘙癢的丘疹或荨麻疹樣損害，繼而發生水疱和大疱。皮疹首發于臍周和腹部，可泛發。
最後，兒童BP的臨床特點（兒童期BP）與成人相似。據報道可顯著地累及手掌、足跖和粘膜。此外，還有一種特殊的類型，累及外陰和肛周（兒童外陰類天疱瘡）。
伴發的疾病
大多數情況下，BP患者伴發内髒惡性腫瘤可能與患者的高齡有關。盡管在三個病例對照研究中，某些癌症（如消化道、膀胱和肺）和淋巴細胞增生性疾病的發生率高些，但BP患者惡性腫瘤高風險的趨勢似乎是被邊緣化了。偶有個别病例，疱病顯然與惡性腫瘤同時發生。因此，若有系統表現和非典型表現如BP發生在中年人，則建議作癌症的篩查。對普通人群中的BP病人，應推薦作與年齡相關的癌症篩查試驗。
有罕見的病例報道，BP患者伴發炎症性腸病和其他自身免疫性疾病如類風濕關節炎、橋本甲狀腺炎，皮肌炎、紅斑狼瘡以及自身免疫性血小闆減少症。這些相關性其實并非偶然，它反映了一種發生自身免疫性疾病的遺傳易感性。然而，病例對照研究并沒有發現任何證據表明BP患者自身免疫性疾病的高風險。
創傷、燒傷、放療或UV照射（包括PUVA）可以是一些BP患者的發病誘因。BP也可與某些皮膚病伴發，如銀屑病、扁平苔藓。大疱可局限在銀屑病的斑塊上，推測真皮表皮交界處的慢性炎症導緻了抗原暴露于自身反應性T細胞，引起繼發性的免疫反應（表位擴展現象）。
最後，BP患者還可伴發神經系統疾病，如多發性硬化症、Shy－Drager綜合征或肌萎縮側索硬化症。這些相關性的意義還不清楚。然而，值得注意的是在中樞和外周神經系統有BP230神經元變體的表達。
藥物引起的大疱性類天疱瘡
有些病人，BP可由于系統用藥引起。涉及的藥物很多，包括利尿藥（如呋塞米、布美他尼）、鎮痛藥（如非那西丁）、D-青黴胺、抗生素（如阿莫西林、環丙沙星）、碘化鉀、金和卡托普利。以一些藥物（如呋塞米）作藥物激發試驗，已觀察到BP皮損的複制，但是，在診斷BP時，同時能記錄下歸咎藥物的很少。有一個病例對照研究，比較了BP發病前長期使用的藥物，發現BP病人比對照組使用利尿劑和精神安定藥更為頻繁。有的利尿劑是醛固酮類拮抗劑，可能會增加BP發生的風險。因此，對所有BP病人必須詳細詢問用藥史，以排除藥物誘發的可能，因為及時停藥可使疾病很快好轉。
藥物引起BP的機制有待闡明。在有遺傳易感性的人，藥物可能通過改變免疫反應或改變表皮基底膜的抗原性而誘發疾病。
診斷和鑒别診斷
BP的診斷依靠典型的臨床表現、組織學特點，最重要的是直接和間接免疫熒光（immunofluorescence，IF）顯微鏡的陽性所見。IF顯微鏡所見能為大多數疱病病例的正确分類提供充分和必要的線索。然而，特别是間接免疫熒光陰性的病例，還需作免疫化學研究（如下），以證明自身免疫反應的靶抗原是BP180和/或BP230。在疾病早期或非典型患者，尚無充分發展的大疱性皮損，診斷就得依靠直接免疫熒光的陽性結果和靶向自身抗原的特征。（見表1）
光鏡和電鏡
在BP的非大疱期或不典型患者，光鏡僅能看到表皮下裂隙和嗜酸性粒細胞性海綿水腫，很少能提供特異的信息。在早期水疱的活檢标本，典型所見為表皮下疱、真皮上層嗜酸性粒細胞和單一核細胞的炎症浸潤。水疱内有纖維蛋白網和數量不等的炎症細胞浸潤（見下圖），電鏡顯示形成的表皮下疱在透明闆水平。
表皮下疱，真皮和疱腔内由嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞組成的炎性浸潤。插入的圖片（高倍放大）顯示多數嗜酸性粒細胞的浸潤。
在瘢痕性類天疱瘡和獲得性大疱性表皮松解症可見到相同的标記模式。利用鹽裂的正常人皮膚為底物作間接免疫熒光顯微鏡檢查。BP病人血清中的IgG自身抗體能與裂隙（箭頭）的表皮側（頂）結合。人為分離的水平由星号所示。在一組瘢痕性類天疱瘡病人中可見到相同的标記模式。細胞核染為藍色。
免疫熒光顯微鏡
在幾乎所有的病人中，皮損周圍未受累皮膚的直接免疫熒光顯微鏡檢查，可見特征性沿表皮基底膜（BMZ）連續、細線狀IgG和/或C3（以及比較少見的其他Ig類别）的沉積，IgG4和IgG1是主要的IgG亞類。仔細分析BMZ的線狀熒光模式（N鋸齒狀與U鋸齒狀模式），以及用NaCl處理過的病損周圍皮膚（即鹽裂皮膚）作IF，有助于鑒别BP與其他自身免疫性大疱病。BP患者的免疫沉積物在鹽裂皮膚的表皮側（頂部）或在同時在表皮側和真皮側。盡管不能作為常規，但計算機輔助熒光重疊抗原圖（fluorescence overlay antigen mapping，FOAM）技術可以更精确地确定免疫反應物沉積的位置。
在60%—80%病人的循環中可檢測到抗基底膜帶抗體IgG,以及少見的IgA和IgE類抗體。這些自身抗體常結合于鹽裂正常人皮膚的表皮側，及少見的表皮和真皮兩側。對間接免疫熒光檢查，底物要選擇鹽裂的正常人皮膚，而不是完整的正常人皮膚或猴舌。最後，如果有條件，以皮膚作底物，或以缺乏諸如BP180或VII型膠原特異性基底膜蛋白的角質形成細胞系為底物，測試循環中的自身抗體，可以精确地确定它們的反應模式。
免疫電鏡
免疫電子顯微鏡并不能廣泛使用，用金标記法已證明體内IgG抗體沉積主要在半橋粒下基底細胞膜的外側，與BP180胞外域的定位是一緻的。通過間接免疫電鏡，發現針對BP230和BP180的自身抗體分别結合在半橋粒斑和半橋粒下透明闆水平。
免疫化學研究
在角質形成細胞提取物的免疫印迹和免疫沉澱研究中，60%–100%病人血清中有能與180kDa和/或230kDa分子結合的自身抗體，它們分别對應BP180和BP230（見表1）。病人血清也常有特異的IgA和IgE自身抗體。在原核系統或真核系統（如杆狀病毒）表達的BP180和BP230重組蛋白，正逐漸應用于檢測自身抗體。用包被了BP抗原特定域（如BP180的NC16A域和BP180或BP230的C末端）的重組蛋白行酶聯免疫吸附試驗（Enzyme-linked immunosorbent assays,ELISAs），已發現是檢測自身抗體相當特異（>90%）的方法。在未選擇的BP患者中進行這個試驗，其總體敏感性可能比得上以鹽裂皮膚為底物的間接IF。與免疫印迹相比，ELISA所測的抗原是在天然條件下，因此與構象抗原的結合活性沒有丢失。ELISA檢測目前有商品化的産品，能快速鑒定患者血清的反應特性。
由于BP患者非水疱期的臨床表現缺乏特異性，可以與許多皮膚病相似，包括藥物反應、接觸性皮炎，癢疹（單純和結節性），荨麻疹性皮炎及過敏性荨麻疹性反應、血管炎、節肢動物蟲咬反應和疥瘡。通常，根據病史、臨床表現、病理特點以及最重要的IF顯微鏡檢查結果可以鑒别。張力性大疱有時也可見于大疱性節肢動物蟲咬皮炎、過敏性接觸性皮炎、Stevens–Johnson綜合征、大疱性藥疹、汗疱疹、假性卟啉症或遲發性皮膚卟啉症。在兒童，還需與大疱性膿疱病、遺傳性大疱性表皮松解症及大疱性肥大細胞增生症作鑒别。
根據特征性的免疫病理所見和臨床表現，BP可與天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡及疱疹樣皮炎相鑒别。最近的研究發現，表皮下疱患者，在表皮基底膜有IgG或C3的線狀沉積，具備以下四個臨床指标的，強烈提示BP的診斷：
沒有皮膚萎縮
沒有粘膜受累
沒有頭頸部受累
年齡大于70歲。
然而，将BP與以下自身免疫性的表皮下疱病鑒别有時具有挑戰性。
獲得性大疱性表皮松解症（Epidermolysis bullosa acquisita,EBA）臨床表現多樣。雖然EBA經典的“非炎症型”有其臨床特點，但“炎症型”與BP的臨床表現極為相似。與BP患者相同，粘膜也可受累。
線狀IgA大疱性皮病（Linear IgA bullous dermatosis,LABD）不是一個單一的病，它代表了一組表皮下大疱病。LABD皮疹在成人呈多形性，在兒童，除有生殖器和口周的皮損外，還常有環形和多環形的皮損。後者皮損也常出現在兒童BP患者。
瘢痕性類天疱瘡（cicatricial pemphigoid，CP）是一種多相性的疾病，共同點是粘膜受累為主，病程慢性，有形成瘢痕的傾向（見下）。皮膚損害僅見于25%—30%的CP患者，常累及頭部及軀幹上部。若患者同時有口腔和皮膚的損害，CP與BP的區分較難。受累粘膜部位明顯的瘢痕和有限的皮膚損害支持CP的診斷，有時鑒别要依靠免疫熒光的結果。
還有一小組病人，特點與BP相似，但循環中的自身抗體是針對表皮基底膜帶的特定抗原，包括大約200kDa的蛋白（抗p200類天疱瘡）和105kDa的蛋白（抗p105類天疱瘡），他們的歸類還需作進一步的研究。
初始（Incipiens）類天疱瘡.老年人，全身瘙癢，伴或不伴皮損，在循環中存在抗表皮基底膜帶的自身抗體，且是針對BP180和/或BP230的，但常規IF顯微鏡檢查為陰性。這是一個很困擾的問題。這些老年人中，有一部分最初的直接IF為陰性，最終發展為BP,可以認為患有初始類天疱瘡。對這些患者作早期治療，可能會影響本病的臨床過程。
疾病預後
BP病程慢性，可以自發的加重或緩解。由于頑固的瘙癢、大疱、糜爛或膿疱瘡樣皮損，本病患者常有明顯的病态，嚴重的影響生活質量。盡管大多數病人在治療後可得到臨床緩解，但在老年患者中還是有相當的死亡率。發病第一年的死亡率在10%－40%間。年齡和Karnofsky評分<40（範圍0－100）者顯著影響預後。患者同時患的其他疾病和治療的方式（皮質激素和/或免疫抑制劑的系統應用）也可能影響整個病情和死亡率。
基于ELISA試驗，最近證明患者血清中抗BP180的IgG和IgE自身抗體水平與疾病的嚴重程度有相關性。此外，與BP180NC16A域和C末端均有反應性的IgG抗體與一種粘膜易受累BP的特殊臨床表型有關。然而，這些ELISA結果用于指導治療的實際價值尚需進一步驗證。
疾病治療
BP的治療基本上是基于臨床經驗,而非對照研究（表2和3）。
最普遍使用的是系統用皮質類固醇。對皮損泛發的病人，口服潑尼松0.5–1mg/kg/日，通常可以在1－2周内控制病情，然後在6－9個月内逐漸減量。然而，老年人使用皮質類固醇常伴發顯著的不良反應，如高血糖、感染、骨質疏松、充血性心力衰竭等。最近，一個大樣本的對照研究強調了局部應用強效皮質類固醇不僅對限局性或輕型BP有效，并且似乎在泛發性BP患者中與口服皮質類固醇具有相同的效力，最重要的是其系統的不良反應更少。偶爾，為了迅速控制病情，必要時可采用甲潑尼松龍沖擊療法。
免疫抑制劑的應用還有争議。一些臨床醫生在單獨使用皮質類固醇不能控制病情、或患者有使用皮質類固醇的禁忌症時，傾向于将它們作為二線治療藥物。最常用的是硫唑嘌呤、甲氨碟呤、苯丁酸氮芥（0.1mg/kg/日，通常4–6mg/日），環磷酰胺(1–3mg/kg/日)，環孢素(1–5mg/kg/日)及麥考酚酸莫酯（1.5–3.0g/日）。為增加有效性，減少毒副作用，硫唑嘌呤的劑量(0.5–2.5mg/kg/日)應當根據硫代嘌呤甲基轉移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）的水平作相應調整。應根據藥物的不良反應、病人的整體狀況和醫生的經驗選擇合适的免疫抑制劑。
聯合使用煙酰胺(500–2000mg/日)和米諾黴素或四環素，在小部分病人中取得了一些成功。有系統使用皮質類固醇有禁忌症的患者可作為治療的選擇。若無6-磷酸葡萄糖脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase）的缺乏，也可以應用氨苯風，特别是在有粘膜受累時。局部外用免疫調節劑，如他克莫斯的效果還需驗證。對難治的病曆，IVIG、血漿置換或抗CD20的免疫治療（利妥昔單抗）也可試用。
總之，對所有BP病人，重要的是減少皮膚損害和系統治療的并發症，包括預防骨質疏松、保護胃，評估心血管的功能，減少感染的風險。
表2 大疱性類天疱瘡患者治療的對照試驗彙總
表3大疱性類天疱瘡的治療階梯 循證醫學支持的要點
（1）前瞻性對照試驗（2）回顧性研究和大樣本系列（3）小樣本系列和個案報道
瘢痕性類天疱瘡
疾病簡介
瘢痕性類天疱瘡（Cicatricial pemphigoid,CP）是一種罕見的自身免疫性表皮下疱病，特點以粘膜受累為主，慢性病程，受累粘膜有發展為瘢痕的傾向。本病不應看作是一個臨床單一的疾病，而應當看作是不同類型易累及粘膜表面疱病所共有的一個疾病表型。大多數病人在皮膚和粘膜沿表皮基底膜帶有免疫球蛋白和/或補體成分的線狀沉積。以間接免疫熒光檢查，約20%－30%病人的血清中可檢測到循環抗基底膜的自身抗體，通常滴度較低。CP是一種慢性進展性疾病，可導緻嚴重的局部并發症。例如，當萎縮性瘢痕和纖維化累及結膜，本病将最終導緻失明。
疾病曆史
1794年，Wichmann首先描述了一種伴發眼受累的慢性疱病。1949年，Civatte根據本病特殊的組織病理學所見，将本病從天疱瘡中區分出來。Lever後來建議命名為“良性粘膜類天疱瘡”，考慮到本病可能的破壞性并發症，這個命名并不恰當。在過去的幾十年裡，“粘膜性類天疱瘡”在文獻中出現的頻率逐漸增加。随着免疫熒光顯微鏡的出現，證明了免疫反應物沉積在表皮基底膜帶，提出了CP自身免疫源性的可能性。
流行病學
CP是一種罕見的疾病。在西歐年發生率大約是百萬分之一。本病常發生在老年人，确診時的平均年齡為60－80歲。但是，兒童也有幾例報道。女性發病率高于男性，女性：男性約為1.5-2。尚沒有報告有地域或種族上的傾向性，研究顯示本病與特異的免疫遺傳單體型，主要是HLA-DOw7(HLA--DQB1*0301亞型)相關。總體上看，本病并不與腫瘤伴發。但在一個針對層粘連蛋白5自身抗體的特殊亞型，即抗表皮整聯配體蛋白CP,有報道發生癌症的風險增加。
發病機制
CP的粘膜皮膚損害認為是由于自身抗體與粘膜和皮膚複層上皮的基底膜帶結合所緻。這些自身抗體識别半橋粒粘附複合物特殊的結構成分。特殊的是，它們主要與位于胞外區、在瞄絲帶（anchoring filament zone）内的抗原位點結合，而不是在半橋粒斑塊内的抗原結合。然而，與CP相關各種自身抗體的緻病性（見表1）還不明确，其他機制也可能參與其中。例如，在小部分粘膜類天疱瘡病人中，可測出針對NC16A域的特異性T細胞，并有快速效應物功能。在眼CP病人，結膜成纖維細胞高表達能結合膠原的熱休克蛋白47（HSP47）和TGF-b1，可導緻結膜瘢痕的形成。根據病人自身抗體的反應性，可将CP分為四個不同的亞群。
第一亞群：自身抗體針對層粘連蛋白5（層粘連蛋白332），即抗層粘連蛋白5CP(也稱為抗表皮整連配體蛋白CP)。臨床上，抗層粘連蛋白5CP與其他類型的CP不能區分。病人血清中IgG自身抗體結合在鹽裂皮膚的真皮側，與層粘連蛋白5G域的α3鍊反應，少數與β3和/或γ2鍊反應（α3β3γ2）。偶爾，由于自身抗體的交叉反應，可與層粘連蛋白6（層粘連蛋白311；α3β1γ1鍊的異三聚體）的α3鍊結合。體内外的研究提供了令人信服的證據，證明抗層粘連蛋白5的自身抗體是有緻病性的。超微結構上定位于瞄絲區域的層粘連蛋白5，是整合素α6β4和整合素α3β1的主要配體。
第二亞群：病人僅在眼部發病，或病變主要為在眼部。在這一型眼CP患者，已證明存在能結合跨膜半橋粒成分－α6β4整合素β4亞單位的自身抗體。
第三亞群：皮損累及粘膜和皮膚，在組織中和循環中存在能與BP相同靶抗原，特别是BP180反應的IgG抗體。因此，應當歸類為具有抗BP抗原的粘膜類天疱瘡。值得注意的是，BP180的抗原區可能主要位于其遠端的C末端部分，超微結構上，已延伸到了緻密闆區域。
第四亞群：更具異形性，病人沒有皮膚損害，粘膜損害多變。尚不清楚這些病人的自身抗體針對表皮基底膜蛋白的反應是否會導緻損傷的發生。
臨床特點
粘膜
“CP表型”病人兩個最常受累的部位是口腔粘膜和眼結合膜。除了這兩個部位外，本病可始于、并累及任何粘膜部位，包括外生殖器粘膜、肛門、上呼吸消化道粘膜和/或食道。大約85%病人有口腔粘膜受累（通常無皮膚損害）。口腔可能是活動病變的唯一部位。損害通常累及齒龈、頰粘膜和上颚；牙槽嵴、舌和唇則不常受累。
牙龈緣的紅斑和糜爛（脫屑性或糜爛性牙龈炎）結膜受累是常見的，可以導緻失明。結膜常是CP的唯一受累部位。多數病例開始為單側，以後累及雙眼。最初為非特異的慢性結膜炎，自覺燒灼感、酸痛感、異物感，有黏液的分泌，病程中病情加重和緩解，最終進展為上皮下結膜纖維化。
在睑結合膜罕見水疱或大疱。慢性炎症可導緻進行性的瘢痕形成，包括下穹隆變淺和睑球粘連。（如在眼球和睑結膜間形成的纖維束）。結膜的纖維化導緻倒睫和睑内翻。如果疾病沒有得到控制，倒睫、睑内翻和幹燥症（由于淚道的瘢痕形成）可導緻淺表角膜的創傷、角膜的新生血管化，繼而發生角膜的潰瘍，并緻失明。
鼻咽部粘膜的受累常慢性，并且伴發上呼吸道廣泛的損害，最終形成潰瘍結痂、鼻衄、相鄰粘膜表面的纖維粘附和氣道阻塞。咽部粘膜的受累表現為咽後壁和側壁的潰瘍及吞咽困難。喉粘膜的受累可能造成嚴重後果，可出現聲音嘶啞、失語，甚至發生危及生命、需作氣管插管的氣道阻塞。
由于食道粘膜的糜爛可導緻了吞咽困難，但病變也可以完全無症狀。一些病人慢性的炎症導緻食道狹窄，繼而發生吞咽困難和體重下降。
生殖器和肛門粘膜的受累較為罕見，早期皮損為水疱和慢性糜爛。女性病人進展的病變可引起萎縮性瘢痕和陰道口狹窄。男性病人的包皮和龜頭間形成粘連。肛門受累也能造成瘢痕形成，嚴重的病例可形成狹窄。
皮膚損害
25%–30%CP患者有皮膚損害。最常累及頭皮、面部、頸部和軀幹上部。皮損常表現為紅斑塊，這些部位易反複發生水疱和糜爛，繼而形成萎縮性的瘢痕。皮損數目通常有限。然而，也有類似BP的泛發皮損及愈後不留瘢痕的病例報道。
診斷和鑒别診斷
光鏡和電鏡
多數CP病人的組織病理學特點和BP類似。完整水疱的标本可見水疱在表皮下或上皮下（沒有棘層松解），主要由數量不等單一核細胞的混合類型細胞浸潤。陳舊的皮損多在真皮上部有纖維化。口腔損害，炎症細胞浸潤中常有漿細胞。受累結膜上皮則常有包括單核細胞和肥大細胞的炎症細胞浸潤，在粘膜下可見肉芽組織。
對新發水疱的電鏡檢查發現表皮真皮的裂隙發生在透明闆内，這與在BP所見的相同。在進展期有瘢痕的結膜損害中，緻密闆呈不連續性、中心增厚或重疊。
免疫熒光顯微鏡
通過直接免疫熒光顯微鏡觀察，80%–95%的CP病人體内結合有針對粘膜和/或皮膚基底膜帶的自身抗體。大多數病人病損周圍的活檢标本顯示沿表皮基底膜帶連續、細線狀的IgG和/或C3沉積。值得注意的是，粘膜直接免疫熒光檢查陽性率（50%–90%）比皮膚标本（20%–50%）要高。沉積的IgG主要屬于IgG4和IgG1亞類。IgA和IgM的線狀沉積較少見。鹽裂皮膚的直接免疫熒光顯微鏡檢查在CP中診斷價值較低。經常是同時有表皮側和真皮側熒光沉積的混合模式，偶可見到僅有表皮側或僅有真皮側的熒光。間接免疫熒光檢查，約20%－30%CP病人的血清中可以檢測到抗基底膜帶抗體。抗體主要是IgG，但IgA及更少見的IgM自身抗體也可檢測到。抗體的滴度通常很低。最近的研究發現抗體滴度較高，且同時存在循環IgG和IgA抗基底膜帶抗體CP患者的病情更嚴重。以正常口腔粘膜或生殖道粘膜及結膜為底物，或用鹽裂皮膚為底物，可增加間接免疫熒光檢查的敏感性。采用鹽裂皮膚作底物，大多數CP病人的循環抗體結合在表皮側，抗層粘連蛋白5CP患者的IgG循環抗體結合在真皮側。使用鹽裂的口腔粘膜作底物并不能提高敏感性。以基因敲除的皮膚作底物（如某基底膜蛋白缺乏的底物）或FOAM技術作間接免疫熒光檢查，能将抗表皮整聯配體蛋白CP(抗層粘連蛋白5)與EBA區分開。
免疫電子顯微鏡
CP的直接免疫電鏡研究發現免疫沉積物分布或是在透明闆下半部及緻密闆或是在半橋粒上或周圍，其中大多數
沉積在漿膜下基底層角質形成細胞的外側。通過間接免疫電鏡觀察，自身抗體常結合在透明闆下半部與緻密闆的交界處，在半橋粒的下面和側面。盡管電鏡研究不能作為常規，并且耗時長，但是，在不能用傳統IF方法證明組織中有免疫反應物的沉積時，如最近在一部分眼CP患者中所描述的，電鏡對确立這些病人CP的診斷是極為有用的。
免疫化學研究
免疫化學技術，特别是免疫印迹和免疫沉澱，已證明在具有CP表型患者中自身靶抗原是異源性的。循環中的自身抗體與表皮基底膜帶各種蛋白如層粘連蛋白5、BP180發生結合(見表1)。這些靶抗原成為了CP不同臨床亞型的血清标記。
CP患者通常存在抗BP180胞外域的IgA自身抗體。在某些病例中，這些自身抗體優先與蛋白水解分割或脫落的BP180胞外域，即線狀IgA大疱病抗原（見第32章）上的抗原反應位點結合。已經報道的其他靶抗原，包括168kDa抗原（在頰粘膜有高表達）和某些僅有眼部CP病人的45kDa抗原。然而，對這些發現還需要進一步的研究和确定。
以在細菌或真核表達系統中表達的重組蛋白或親和純化的天然蛋白（如BP180、層粘連蛋白5）為底物，采用ELISA檢測CP病人循環中自身抗體是很有用的，具有很高的敏感性和特異性，并且對CP的預後也有指導意義。
鑒别診斷
對皮損主要累及粘膜，表現為水疱或糜爛，和受累組織IF檢查顯示有沿表皮基底膜帶線狀、連續的免疫反應物沉積的患者，都需要考慮CP的診斷。CP與其他表皮下自身免疫性大疱病（包括BP、EBA和線狀IgA大疱性皮病）的鑒别非常困難，通常需要複雜的免疫病理研究。相反地，與尋常性天疱瘡和非自身免疫性大疱性皮膚病的鑒别則較為容易，根據組織病理和常規IF檢查一般可資鑒别。
當口腔損害是唯一表現時，臨床上，CP難以與尋常性類天疱瘡或糜爛性LP區分。CP晚期，結膜的瘢痕性損害可與以下疾病相似：嚴重的慢性感染性結膜炎、由于眼科制劑（包括毛果芸香堿、碘苷、胍乙啶、β受體阻滞劑）導緻的眼部假性類天疱瘡、Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解症的晚期。罕見的、有泛發皮損的CP則與BP難以鑒别。總之，以粘膜損害為主，伴有瘢痕的病人應優先考慮CP的診斷.
疾病預後
CP是一種特别慢性、具有潛在毀損性、但很少緻死的疾病。最重要的并發症是眼部受累導緻視覺受損。CP也可以導緻體重下降、呼吸系統、性器官和泌尿系統的并發症。即使疾病限局，CP對生活質量也有很大的負面影響。由于嚴重的喉部、氣管或食道病變，出現危及生命的并發症是很罕見的。抗層粘連蛋白5CP患者發生實體器官腫瘤，特别是腺瘤的相對風險增大。
疾病治療
CP患者的治療取決于病情的程度和嚴重性，這要根據多學科對受累組織的詳細評估，治療很困難，并且通常令人沮喪。CP的治療計劃主要依靠臨床實踐。
局部治療是很重要的，在某些病例，可足以控制病情。局部外用強效皮質類固醇對輕中度活動性疾病可取得滿意的療效。局部外用皮質類固醇（如漱口藥或局部外用凝膠或咬合劑），合并四環素漱口液和良好的口腔衛生，對口腔的皮損有效。皮質類固醇的噴霧劑和吸入劑對治療鼻腔、咽部或食道病變有效。對皮膚和粘膜的難治性損害，可通過皮損内局部注射皮質類固醇得到改善。食道狹窄需作擴張術，以防止吞咽困難和體重下降。在嚴重氣管受累的病人，需行氣管插管術以防止窒息。
系統治療的指征為嚴重的眼部、喉部或食管受累，以及局部治療無效的口腔或皮膚損害。氨苯砜(50–150mg/日)是控制口腔和皮膚損害的一線治療，也可用于輕度的眼部CP患者。環磷酰胺（1－2mg/kg/日）是對迅速進展或嚴重眼部疾病的治療選擇，可單獨，或與口服皮質類固醇聯合使用，或用沖擊療法。這些治療對緩解嚴重的結膜炎症，預防複發和防止瘢痕形成是有效的。有報告使用硫唑嘌呤（2mg/kg/日）有助于部分控制CP的眼部病變和皮膚損害。用藥劑量應當根據硫代嘌呤甲基轉移酶的水平進行調整。
通常，僅僅系統服用皮質類固醇治療CP是不夠的，它們治療粘膜損害比皮膚損害效果要差。對有顯著食道或喉支氣管受累的病人，應當積極治療，聯合給予潑尼松和環磷酰胺，以防止可能危及生命并發症的發生。對治療CP可能有效的其他療法，包括磺胺吡啶、米諾環素，和四環素與煙酰胺的聯合用藥、局部外用他克莫斯、局部或系統用環孢素、沙利度胺和結膜下注射絲裂黴素。最新的研究提示IVIG或甲氨蝶呤有助于控制進展性的眼部病變。
對累及眼、喉、食道或生殖器的嚴重瘢痕形成，必要時需手術治療。當然，手術應當在藥物完全控制了病情（靜止期）後進行。對眼部病變，外科的幹預措施包括角膜移植、同種異體的睑闆移植、羊膜移植和睑縫合術。
