膜性腎病:腎髒疾病-中文百科頻道

流行病學

年齡和性别

任何年齡均可發病，但以成人多見，80%以上患者發病年齡超過30歲，高峰在36～40歲男女發病之比為1.5∶1，成人男性稍多于女性，兒童男性較多。

發病率

國外報道MN占成人原發腎病綜合征的30%～50%，國内為10%～15%；兒童MN隻占其原發腎病綜合征的2%。

遺傳

原發的MN不是一個單純的疾病，而是遺傳及環境等多種因素共同造成的一種腎髒損害鶒原發MN在遺傳方面有潛在的免疫缺陷，基因對免疫反應的作用影響MN的易感性。研究發現75%的英國MN患者出現HLA-DR3，同時發現HLA-B18及備解素Bf1也與MN相關，具有HLA-B18、DR3及Bf1表現型的MN患者發展為腎功能衰竭較為迅速。Berthoux等人發現法國人的MN與DR3有關，而與B18無關。HLA-DR3與網狀内皮系統清除複合物的能力下降有關。

發病機制

雖然對原發性膜性腎病的發病機制了解不多，但多數學者同意免疫損傷是其發病的基本機制。認為膜性腎病是一種針對正常腎小球上皮細胞膜上的抗原成分産生的自體抗體介導的腎小球損害，免疫複合物由上皮細胞膜上脫落到基底膜的上皮細胞形成典型的免疫複合物沉着。沉着的免疫複合物激活補體，在此産生C5b-9。補體膜攻擊複合物引起蛋白尿，病變過程中激活的細胞因子導緻基底膜細胞外基質成分改變引起基底膜增厚，使病變進一步發展其可能的發病機制有以下幾點：

1、潛在的緻病抗原

雖然一些學者報道在膜性腎病患者腎小球上皮下沉積複合物中找到包括DNA甲狀球蛋白、腫瘤相關抗原、腎小管上皮抗原、乙肝病毒等在内的一系列抗原，但是僅有上述蛋白質的沉着不一定會緻病目前對引起本病腎小球基底膜上皮下免疫複合物沉積的緻病抗原、抗體尚未明确。

2、上皮下免疫複合物形成

(1)循環免疫複合物沉着：Dioxon和Germuth應用小劑量的異性蛋白質(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病，其腎髒病變類似膜性腎病，免疫複合物沉積在上皮下，循環中隻發現分子較小的免疫複合物。相反，如果家兔接受異性蛋白的劑量和方法不同，則會出現顆粒較大的免疫複合物，其沉積部位是系膜而非上皮下。Germuth強調膜型腎病循環中的免疫複合物應具備分子量小、帶大量負電荷兩大特點，然而這兩點真正鶒在體内不易同時具備，對循環免疫複合物學說的可靠性仍有懷疑。

(2)非腎性抗原所緻的免疫複合物原位形成：該學說指出病損可由循環性抗體與一種腎小球的非固有抗原發生反應而引起，後者是由于基底膜的某些生化性能和靜電親和力而于事先“植入”到腎小球形成原位免疫複合物，從而損傷腎小球。

(3)腎性抗原所緻的免疫複合物原位形成：此為腎小球局部固有抗原成分與循環抗體反應生成原位免疫複合物。這是20世紀80年代以來一緻公認較為可信的學說。

3、補體介導

1980年，SalantCouser等在被動Heymann腎炎模型中首次提出了補體激活是緻病的必備條件。研究證實膜性腎病的腎小球中找不到炎症細胞浸潤，亦無補體經典激活途徑所産生的C5a等裂解産物。但發現了含有補體成分Csb-9的膜攻擊複合物(C5b-9 mem-brane attack complex，MAC)。

這種膜攻擊複合物(MAC)可插入腎小球上皮細胞膜的磷脂雙層結構，引起細胞膜結構損傷，影響腎小球基底膜鶒的合成修複，改變毛細血管通透性。免疫電鏡證實膜攻擊複合物可被上皮細胞從基底膜側轉移到腎小囊側，并經胞吐作用排至尿液，使在膜性腎病患病初期或免疫活動時尿液中膜攻擊複合物排洩量上升MAC還可以激活腎小球上皮細胞使其在局部釋放直接作用于基底膜的炎症介質和氧自由基。大量氧自由基釋出使脂質氧化，引起腎小球上皮細胞及基底膜Ⅳ膠原降解并增加基低膜對蛋白的通透性從而引起蛋白尿，加用普羅布考（丙丁酚）(Probucol)這一抗氧化劑後蛋白尿減少85%。

研究發現腎小球上皮細胞功能多樣，如腎小球上皮細胞膜具有收縮性，可以對抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜靜水壓力上皮細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分；上皮細胞與細胞黏附分子的整合素α3β1反應；釋放出多種細胞因子和炎症介質，包括：①生物活性酯：如花生四烯酸環氧化酶産物PGE2、TXA2等以及脂氧化酶産物12-羟二十碳四烯酸(12-HETE)。②基質金屬蛋白酶(MMP)-9和某種基質金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)。③纖溶因子：為組織型及尿激酶型纖溶酶原激活劑以及抑制物。④生長因子及分化因子為轉化生長因子(TGF)、血小闆生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)。⑤與炎症、免疫識别、趨化有關的細胞因子：如白介素類。

此外上皮細胞表面有補體和多種生長因子的受體實驗動物SD大鼠細胞表面存在緻膜性腎病的有關抗原；腎小球上皮細胞對基底膜合成與修複有重要作用；細胞培養證明足突細胞可以合成Ⅳ膠原、纖維結合素等基質成分。動物模型及臨床研究均提示在膜性腎病中層粘連蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ膠原等基質合成增多。這些經TGF-β2介導的細胞外基質成分的變化是導緻基底膜增厚健康搜索的原因之一。

臨床表現

本病可見于任何年齡，但大部分病人診斷時已超過30歲平均發病年齡為40歲發病年齡高峰為30～40歲和50～60歲兩個年齡段。膜性腎病大多緩慢起病一般無前驅上呼吸道感染史。少數病人呈無症狀性蛋白尿，多數病人(70%～80%)有大量蛋白尿，表現為腎病綜合征MN潛伏期一般為幾周至幾個月，其間腎小球上皮下沉積物逐步形成但尿蛋白排洩量增多尚未達到足以形成臨床症狀、引起病人注意的程度80%的病人以水腫為首發症狀，20%因蛋白尿就診。特發性膜性腎病尿蛋白排出量通常為每天5～10g，亦可高達20g/d，多為非選擇性蛋白尿健康搜索尿蛋白的量因每天蛋白質攝入、體位、活動量、腎血流動力學指标不同而波動很大。一般無肉眼血尿，50%http://www.huoguan.com的成人和大多數兒童出現鏡下血尿。與許多急性感染後腎炎不同，本病初期多無高血壓但随着疾病發展30%～50%病人出現血壓升高。早期腎功能多正常起病數周至數月因腎小球濾過下降、間質病變等因素可逐漸出現腎功能不全及尿毒症。本病易合并腎靜脈血栓形成，中國發生率可達40%誘發因素包括血清白蛋白過低(＜2.0～2.5g/dl)、強力過度利尿、長期卧床等。

原發性膜性腎病的實驗室檢查主要有蛋白尿低白蛋白血症、高脂血症和脂尿。通常血清C3、C4和其他補體成分水平正常且無循環免疫複合物。在MN活動期尿中C5b-9顆明顯升高。為排除繼發病因，需要進行乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒、狼瘡性腎炎及其他結締組織病和腫瘤指标等免疫學的檢測。

并發症

1、腎靜脈血栓形成從臨床觀察和連續腎活檢資料證明，本病是一種慢性進行性疾病。如在病程中，尿蛋白突然增加，或腎功能突然惡化，提示可能合并有腎靜脈血栓形成，并發率可達50%左右。誘發因素包括血清白蛋白過低(＜2.0～2.5g/dl)、強力過度利尿長期卧床等。

2、急性間質性腎炎腎小管壞死或新月體性腎炎等為MN的常見合并症健康搜索。

3、腎功能衰竭晚期患者腎功能惡化，尿量減少尿肌酐、尿素氮升高，易發生腎功能衰竭。

4、感染由于免疫球蛋白從尿中大量丢失，機體抵抗力下降病程中常合并各種感染

診斷

MN患者起病隐匿，常表現為典型的腎病綜合征，可伴有高血壓或鏡下血尿，肉眼血尿少見；蛋白尿選擇性低鶒，尿C3C5b-9增高，血C3一般正常；病情常維持多年不變，部分可自然緩解鶒根據上述的臨床特點，可對MN進行診斷，但最後健康搜索的确診尚須腎活檢。

本病需與腎病綜合征的其他病理類型及繼發性MN如SLE等相鑒别。在MN中近2/3為原發，其餘1/3為繼發。有許多抗原可以引起MN的發生。在狼瘡性腎炎、膜增生性腎炎及IgA腎病中，除了有免疫複合物的沉積外還有大量的細胞增生；而原發MN基本上看不到細胞的增生且腎移植後健康搜索不易複發。兒童MN要高度懷疑和排除繼發性腎小球疾病，特别是乙肝相關性腎炎和狼瘡性腎炎。老年MN要警惕腫瘤的存在；有報道老年MN患者40%為惡性腫瘤所緻而在惡性腫瘤的成人患者中，約10%出現原發性腎病綜合征的表現；有15%的實體瘤與MN相關，而1.5%的MN患者有惡性腫瘤的表現。

據統計，除原發MN外，MN中10%～20%是狼瘡腎，1%～3%為金制劑所緻，7%是使用青黴胺鶒的類風濕關節炎患者。還有與乙肝密切相關的MN。繼發性MN一般具有其原發病的臨床特點除臨床特點外，原發與繼發MN僅憑腎活檢較難區别，故應結合臨床特點、實驗檢查、病理檢查及試驗性治療等協助診斷。

鑒别診斷

原發性膜性腎病的診斷是建立在排除繼發因素的基礎上的，下面為幾種常見的繼發性膜性腎病：

1、膜型狼瘡性腎炎其病理改變形态特征和特發性膜型腎病十分相似；組織學改變對狼瘡性腎炎有提示價值的方面包括健康搜索：小管基膜上的電子緻密物沉積(100%)，内皮下電子緻密物的沉積(77%)，系膜區電子緻密物的沉積(63%)及小管網狀包涵體(61%)。Ⅳ型狼瘡腎炎即彌漫增生性腎炎，加強治療後轉變為以膜損害為主，但此型抗DNA，抗核抗體滴度均較膜型狼瘡腎炎高火罐網。除非發病時已有血肌酐升高、病理組織有炎症細胞浸潤，膜型狼瘡腎炎和特發性膜型腎病一樣預後均較好，10年生存率在85%以上。兩者腎靜脈血栓形成發生率也高。它與特發性膜性腎病的不同處除常規血清學檢查外，在病理上有系膜細胞及内皮細胞增生，系膜區腎内皮下亦有免疫複合物沉積。IgG、IgM、IgAC3全陽性，有助于鑒别。

2、腫瘤所緻的膜性腎病多種腫瘤尤其肺癌、胃腸道及乳腺惡性病變可引起膜性腎病。腫瘤引起腎髒免疫學損傷的證據：①腎小球免疫複合物中存在腫瘤特異抗原；②腫瘤伴發膜性腎病患者的血清中檢測到可溶性免疫複合物，内含腫瘤特異性抗體。

其免疫發病機制可能是：腫瘤相關抗原刺激宿主産生抗腫瘤抗體，抗原與抗體形成可溶性免疫複合物沉積于腎小球；腫瘤病人免疫監視功能缺陷，當接觸某種抗原時刺激機體産生免疫複合物從而導緻腎髒損害。

有報道腎病綜合征常在腫瘤确診前12～18個月出現，對老年人發生腎病綜合征的尤需警惕腫瘤的可能。

3、肝炎病毒感染與腎小球腎炎乙型肝炎病毒相關腎炎中最常見的病理類型是膜性腎病，多見于男性兒童。在人群乙肝病毒攜帶率0.1%～1.0%的歐美國家膜性腎病患兒血清中HBsAg的檢出率為20%～64%，而在人群乙肝病毒攜帶率為2%～20%的亞洲可高達80%～100%。

丙肝病毒感染多并發系膜毛細血管性腎小球腎炎(MCGN)但近年并發膜性腎病亦有報道丙肝病毒并發膜性腎病者多無冷球蛋白血症，補體成分水平正常，類風濕因子陰性。這些指标均與丙肝合并系膜毛細血管性腎炎不同。

4、腎移植術後移植腎複發腎移植後本病的複發率約為10%，通常術後1周到25個月出現蛋白尿，受者往往出現嚴重的腎病綜合征，并在6個月～10年間喪失移植腎，增加類固醇劑量多無效。

5、藥物所緻膜性腎病有機金、汞、D-青黴胺、卡托普利（巯甲丙脯酸）、非固醇類消炎藥物有引起膜性腎病的報道應注意用藥史，及時停藥可能使病情緩解。早期膜性腎病常易被漏診、誤診，故常規電鏡和免疫熒光檢查有助診斷。

預後預防

預後

認為MN臨床自發緩解率為22%～28.5%。回顧大量臨床資料，對治療或未治療的膜性腎病患者健康搜索，10年總體存活率約為83%和88%，若不考慮以往治療，NS患者10年存活率為70%大部分患者為輕中度蛋白尿，病程呈良性經過。對于MN的預後諸家看法不一但多數認為婦女兒童、青年以及繼發性(藥物)膜性腎病患者預後較好。男性、老年發病大量蛋白尿(＞10g/d)、嚴重高血壓、嚴重高脂血症、早期出現腎小球濾過率下降、腎髒病理改變呈較高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)腎小管萎縮及間質纖維化均提示預後不良。而尿蛋白少于3.5g/d，或發病前3年中腎功能正常的患者預後較好。