緻癌物:緻癌的外部因素-中文百科頻道

來源

來源于自然和人為環境、在一定條件下能誘發人類和動物癌症的物質。包括：①物理性緻癌物。有X射線、放射性核素、氡及日光中的紫外線等；②生物性緻癌物。有生物合成産物如真菌毒素、生物堿、甙、水和土壤微生物、低級和高級植物合成多環芳烴化合物、動物和人類激素等；③化學緻癌物。

分類

化學緻癌物按照作用機理可分為能引起正常細胞發生癌變的引發劑（或稱始發劑）和可使已經癌變細胞不斷增殖而形成可見瘤塊的促長劑。有些化學物質同時具有引發作用和促長作用，稱為完全緻癌物，緻癌作用較強的化學物質大多是完全緻癌物。僅具有引發作用而不具有促長作用的引發劑稱為不完全緻癌物。較為常見而重要的促長劑有巴豆油中的巴豆醇二酯、苯酚、膽汁酸、某些色氨酸代謝物以及糖精等。

有些化學物質既非引發劑，也非促長劑，本身并不緻癌，但能增強引發劑和促長劑的作用，即能加速緻癌作用的過程，此種物質稱為助緻癌物。比較常見的助緻癌物有二氧化硫、乙醇、兒茶酚、芘和十二烷等。具有促長作用的巴豆醇二酯同時也是一種助緻癌物。助緻癌物與促長劑不同。促長劑隻能促進已發生癌變細胞的增殖，對引發劑并無影響；而助緻癌物對與其同時接觸機體引發劑和促長劑都具有增強促進作用。

嚴格說來，助緻癌物并非緻癌物，但緻癌物往往是在助緻癌物協同作用下誘發腫瘤。在鑒定化學物質的緻癌作用和評定它們對機體的危害時，應充分考慮各種助緻癌物的作用。

有些化學緻癌物直接有緻癌作用，在機體内不經過生物轉化即可緻癌，稱為直接緻癌物。有些化學緻癌物本身并不直接緻癌，在體内經過生物轉化，所形成的衍生物具有緻癌作用的，稱為間接緻癌物，其轉化過程稱為緻癌物的代謝活化。已知化學緻癌物大多是間接緻癌物。

直接緻癌物和間接緻癌物形成的具有緻癌作用的衍生物統稱為終緻癌物。必須經過代謝活化才具有緻癌作用的間接緻癌物則稱為前緻癌物。前緻癌物代謝活化所形成的一系列中間代謝物中，有的已具有一定的緻癌作用，但還不是終緻癌物，此種物質則稱為近緻癌物或半緻癌物。

緻癌物按照對人類和哺乳動物緻癌作用的不同，可分為确證緻癌物、懷疑緻癌物和潛在緻癌物。确證緻癌物通過動物實驗和人群流行病學調查都已确認具有緻癌作用。懷疑緻癌物在動物，而且在多種動物，特别是在與人類血緣較近的靈長類動物機體上呈現緻癌作用，但在人類僅有個别緻癌臨床報告，在人群流行病學調查中尚未能證實。潛在緻癌物對動物緻癌，但無任何資料表明對人類具緻癌作用，隻是對人類有緻癌可能性。

遺傳毒性

大部分“經典”的有機緻癌物基本上屬于這一大類。

（1）直接緻癌物其化學結構的固有特性是不需要代謝活化即具有親電子活性（有極少例外），能與親核分子（包括DNA）共價結合形成加合物（adduct）。這類物質絕大多數是合成的有機物，包括有：内酯類（如β-丙烯内酯，丙烷磺内酯和a,β-不飽和六環丙酯類）；烯化環氧化物（如1,2,3,4-丁二烯環氧化物）；亞膠類；硫酸類酯；芥子氣和氮芥等；活性鹵代烴類（如雙氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中雙氯甲醇的高級鹵代烴同系物随着烷基的碳原子增多，緻癌活性下降。

除前述烷化劑外，一些鉑的配位絡合物（如二氯二氨基鉑,二氯吡咯烷鉑，以及二氧-1、2-二氨基環己烷鉑）也有直接緻癌活性，通常其順式異構體的活性較反式異構體高。

（2）間接緻癌物這類緻癌物往往不能在接觸的局部緻癌，而在其發生代謝活化的組織中緻癌。前緻癌物可分為天然和人工合成兩大類。人工合成的包括有：多環或雜環芳烴[如苯并（a）芘、苯并（a）蒽、3-甲基膽蒽、7,12-H甲苯并（a）蒽、二苯并（a,h）蒽等]；單環芳香胺（如鄰甲苯胺、鄰茴香胺）；雙環或多環芳香胺（如2-萘胺、聯苯胺等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物（如二甲氨基偶氮苯等）；鍊狀或環狀亞硝胺類幾乎都緻癌。

但随着烷基的不同，作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可緻癌，肼本身有弱緻癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯類中的乙酸、丙酯和丁酯均緻癌，其中，以氨基甲酸乙酯（烏拉坦，亦稱脲烷）緻癌能力最強，鹵代烴中的氯乙烯的緻肝癌作用在近年受到廣泛注意。其特點是誘發肝血管肉瘤。

（3）無機緻癌物：钴、鐳、氡可能由于其放射性而緻癌。鎳、鉻、鉛、铍及其某些鹽類均可在一定條件下緻癌，其中鎳和钛的緻癌性最強。

非遺傳毒性

指根據目前的試驗證明不能與DNA發生反應的緻癌物。

（1）促癌劑：雖然促癌劑單獨不緻癌，卻可促進亞緻癌劑量的緻癌物與機體接觸啟動後緻癌，所以認為促癌作用是緻癌作用的必要條件。

TPA是二階段小鼠皮膚癌誘發試驗中的典型促癌劑，在體外多種細胞系統中有促癌作用。苯巴比妥對大鼠或小鼠的肝癌發生有促癌作用。色氨酸及其代謝産物和糖精對膀胱癌也有促癌作用。近年來廣泛使用丁基羟甲苯（butylated hydroxy-toluene，BHT）作為誘發小鼠肺腫瘤的促癌劑，對肝細胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多鹵聯苯、氯丹、TCDD是肝癌促進劑。

值得注意地是，可能是由于對代謝酶的誘導作用，解毒過程特别是結合反應增強，有些促癌劑當與啟動劑同時攝入時，則可能減少腫瘤發生，如苯巴比妥、DDT和BHT等。但發現它們起助癌劑的作用。

（2）細胞毒物：最老的理論認為慢性刺激可以緻癌，目前認為導緻細胞死亡的物質可引起代償性增生，以緻發生腫瘤。其确切機理尚不清楚，但可能涉及機體對環境有害因素緻癌作用的易感性增高。一些氯代烴類促癌劑作用機理可能與細胞毒性作用有關。

氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid，NTA）可緻大鼠和小鼠腎癌和膀胱癌，初步發現其作用機理是将血液中的鋅帶入腎小管超濾液，并被腎小管上皮重吸收。由于鋅對這些細胞具有毒性，可造成損傷并導緻細胞死亡，結果是引起增生和腎腫瘤形成。在尿液中NTA還與鈣絡合，使鈣由腎盂和膀胱的移行上皮滲出，以緻刺激細胞增殖，并形成腫瘤。

（3）激素40年前就發現雌性激素可引起動物腫瘤。以後發現多數幹擾内分泌器官功能的物質可使這些器官的腫瘤增多。雌激素的緻癌機理尚不清楚，但很可能與促癌作用有關；一般認為需要長期在體内維持高水平激素才能在内分泌敏感器官中誘發腫瘤。孕婦使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎時，可能使青春期女子發生陰道透明細胞癌。其機理相當複雜。

（4）免疫抑制劑免疫抑制過程從多方面影響腫瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發生白血病或淋巴瘤，但很少發生實體腫瘤。環孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制劑，曾認為不緻癌。但現已查明，使用過該藥患者的淋巴瘤的發生率增高。

（5）固态物質齧齒動物皮下包埋塑料後，經過較長的潛伏期，可導緻肉瘤形成。其化學成分并不重要，隻要是薄片，即使是金屬也和各種塑料同樣可導緻腫瘤形成。關鍵是大小和形狀，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比無孔的效果差。其作用機理可能是固态物質可對上皮成纖維細胞增殖提供基底。石棉和其他礦物粉塵，如鈾礦或赤鐵礦粉塵，可增強吸煙緻肺癌的作用。

（6）過氧化物酶體增生劑具有使齧齒動物肝髒中的過氧化物酶體增生的各種物質都可誘發肝腫瘤。已發現的過氧化物酶體增生劑有，降血脂藥物安妥明（對氯苯氧異丁酸乙酯Clofribate）、降脂異丙酯（fenofibrate）、 gemfibrate、哌磺氯苯酸（tibric acid）、增塑劑二-（2-乙基己基）苯二甲酸酯和有機溶劑1,l,2-三氯乙烯。安妥明和二（2-乙基巴基）苯二甲酸酯對肝腫瘤有促進作用，但不能以促癌作用來概括這類物質的緻癌機理。

未确定

前已述及某些鹵代烴類為遺傳毒性緻癌劑，另一些為促癌劑。還有一些則緻癌方式尚未完全闡明，例如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烴和烯烴等。這些物質在緻突變試驗中為陰性或可疑，體内和體外研究又未顯示出能轉化為活性親電子性代謝産物。硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和相似的硫酰胺類都有緻癌性。靶器官是甲狀腺，有時可為肝髒。噻吡二胺（methapyrine）這種抗組織胺藥物曾在美國廣泛用作催眠藥，後來發現能誘發大鼠肝癌。