肝豆狀核變性疾病:ATP7B基因缺陷所緻銅代謝障礙的疾病-中文百科頻道

疾病分類

根據中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》，臨床分型如下：

肝型

①持續性血清轉氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代償或失代償)；④暴發性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。

腦型

①帕金森綜合征；②運動障礙：扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈症狀、步态異常、共濟失調等；③口-下颌肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；④精神症狀。

其他類型

以腎損害、骨關節肌肉損害或溶血性貧血為主。

混合型

以上各型的組合。

發病原因

肝豆狀核變性為常染色體隐性遺傳性疾病。絕大多數限于同胞一代發病或隔代遺傳，罕見連續兩代發病。緻病基因ATP7B定位于染色體13q14．3，編碼一種1411個氨基酸組成的銅轉運P型ATP酶。ATP7B基因突變導緻ATP酶功能減弱或消失，引緻血清銅藍蛋白（ceruloplasmin，CP）合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積在體内的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，

引起進行性加重的肝硬化、錐體外系症狀、精神症狀、腎損害及角膜色素環(Kayser-Fleischerring，K．F環)等。ATP7B基因的變異位點繁多，人類基因組是數據庫中記載達300多個位點。基因突變位點具有種族特異性，因此基因檢測位點的選擇要有針對性。我國WD患者的ATP7B基因有3個突變熱點，即R778L,P992L和T935M，占所有突變的60%左右。近年來有研究發現除ATP7B以外其他基因如COMMD1,XIAP,Atox1等也與該病相關。

發病機制

正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結合，在肝細胞中銅與α2-球蛋白牢固結合成具有氧化酶活性的銅藍蛋白。循環中90%的銅與銅藍蛋白結合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。銅在各髒器中形成各種特異的銅-蛋白組合體，剩餘的銅通過膽汁、尿和汗液排出。

疾病狀态時，血清中過多的遊離銅大量沉積于肝髒内，造成小葉性肝硬化。當肝細胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個器官散布和沉積。基底節的神經元和其正常酶的轉運對無機銅的毒性特别敏感，大腦皮質和小腦齒狀核對銅的沉積也産生症狀。銅對腎髒近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的丢失。銅在眼角膜彈力層的沉積産生K-F環。與此同時，肝硬化可産生門靜脈高壓的一系列變化。

病理生理

病理改變主要累及肝腦腎角膜等。肝髒表面和切片均可見大小不等的結節或假小葉，逐漸發展為肝硬化，肝小葉由于銅沉積而呈棕黃色。腦的損害以殼核最明顯，蒼白球、尾狀核、大腦皮質、小腦齒狀核也可受累，顯示軟化、萎縮、色素沉着甚至腔洞形成。光鏡下可見神經元脫失和星形膠質細胞增生。角膜邊緣後彈力層及内皮細胞漿内有棕黃色的細小銅顆粒沉積。

臨床表現

本病通常發生于兒童和青少年期，少數成年期發病。發病年齡多在5~35歲，男性稍多于女性。病情緩慢發展，可有階段性緩解或加重，亦有進展迅速者。

神經精神症狀

神經症狀以錐體外系損害為突出表現，以舞蹈樣動作、手足徐動和肌張力障礙為主，并有面部怪容、張口流涎、吞咽困難、構音障礙、運動遲緩、震顫、肌強直等。震顫可以表現為靜止或姿勢性的，但不像帕金森病的震顫那樣緩慢而有節律性。

疾病進展還可有廣泛的神經系統損害，出現小腦性共濟失調、病理征、腱反射亢進、假性球麻痹、癫痫發作，以及大腦皮質、下丘腦損害體征。精神症狀表現為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應遲鈍、情緒不穩，常伴有強笑、傻笑，也可伴有沖動行為或人格改變。

肝髒異常

肝髒受累時一部分病例發生急性、亞急性或慢性肝炎，大部分病例肝髒損害症狀隐匿、進展緩慢，就診時才發現肝硬化、脾腫大甚至腹水。重症肝損害可發生急性肝功能衰竭，死亡率高。脾腫大可引起溶血性貧血和血小闆減少。

角膜K-F環

角膜色素環是本病的重要體征，出現率達95%以上。K-F環位于鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在後彈力膜沉積而成。

其他

腎髒受損時可出現腎功能改變如腎性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。鈣、磷代謝異常易引起骨折、骨質疏松。銅在皮下的沉積可緻皮膚色素沉着、變黑。

診斷鑒别診斷

輔助檢查

(1)銅代謝相關的生化檢查：①血清銅藍蛋白降低：正常為200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是診斷WD的強烈證據。②尿銅增加：24h尿銅排洩量正常<100μg，患者≥100μg；③肝銅量：正常<40一55μg/g(肝幹重)，患者>250μg/g(肝幹重)。

(2)血尿常規：wD患者有肝硬化伴脾功能亢進時其血常規可出現血小闆、白細胞和(或)紅細胞減少；尿常規鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。

(3)肝腎功能：患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發生肝硬化。肝穿刺活檢測定顯示大量銅過剩，可能超過正常人的5倍以上。發生腎小管損害時，可表現氨基酸尿症，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。

(4)腦影像學檢查：CT可顯示雙側豆狀核對稱性低密度影。MRI比CT特異性更高，表現為豆狀核（尤其殼核)、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質T1加權像低信号和T2加權像高信号，或殼核和尾狀核在T2加權像顯示高低混雜信号，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。

（5）基因診斷：WD具有高度的遺傳異質性，緻病基因突變位點和突變方式複雜，故尚不能取代常規篩查手段。利用常規手段不能确診的病例，或對症狀前期患者、基因攜帶者篩選時，可考慮基因檢測。

診斷

根據青少年起病、典型的錐體外系症狀、肝病體征、角膜K-F環和陽性家族史等診斷不難。如果CT及MRI有雙側豆狀核區對稱性影像改變，血清銅藍蛋白顯著降低和尿銅排出量增高則更支持本病。對于診斷困難者，應争取肝髒穿刺做肝銅檢測。

鑒别診斷

本病臨床表現複雜，應注意和小舞蹈病、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌張力障礙、原發性震蕩、帕金森病和精神病等鑒别；此外，還應與急、慢性肝炎和肝硬化、血小闆減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕性關節炎、腎炎及甲狀腺功能亢進等相鑒别。

疾病治療

飲食治療

避免進食含銅高的食物如小米、荞麥面、糙米、豆類、堅果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、幹菜類、幹果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝髒和血、巧克力、可可。某些中藥，如龍骨、牡蛎、蜈蚣、全蠍等。

藥物治療

以驅銅藥物為主，驅銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡合劑，能強力促進體内銅離子排出，如青黴胺、二巯丙磺酸鈉、三乙烯-羟化四甲胺、二巯丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫钼酸鹽。

（1）D-青黴胺（D-penicillamine，PCA）：是本病的首選藥物，為強效金屬螯合劑，在肝髒中可與銅形成無毒複合物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕遊離狀态銅的毒性。青黴胺與組織中的同類子絡合成銅-青黴胺複合物，從尿中排出。本要口服易吸收。

藥物副作用有惡心、過敏反應、重症肌無力、關節病、無疱瘡，少數可以引起白細胞減少和再生障礙性貧血。視神經炎、狼瘡綜合症。剝脫性皮炎、腎病綜合征等較嚴重的毒副作用。另外，當患者首次用藥時應做青黴胺皮試，陰性者才能使用。本病需長期甚或終生服藥，應注意補充足量維生素B。

（2）二巯基丙磺酸（DMPS）：DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6天為1療程，2個療程之間休息1-2天，連續注射6-10個療程。不良反應主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐。可用于有輕、中、重度肝損害和神經精神症狀的肝豆狀核病患者。

（3）三乙烯-羟化四甲胺（TETA）：藥理作用與D-青黴胺相似，是用于不能耐受青黴胺治療時的主要藥物。副作用小，但藥源困難、價格不菲。

（4）鋅制劑(zinc preparations)：常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。在餐後1h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。鋅劑副反應較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對胎兒無緻畸作用。鋅劑的缺點是起效慢(4～6個月)，嚴重病例不宜首選。

（5）四硫钼酸鹽(tetl．athiomolybdate，TM)：能促進體内的金屬銅較快排出，改善WD的症狀與PCA相當，副作用則比PcA少得多。本藥在國外仍未商品化，至今國内未有使用的經驗。

（6）中藥治療：大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對wD有效，少數患者服藥後早期出現腹瀉、腹痛。使用中藥治療WD，效果常不滿意，中西醫結合治療效果會更好。推薦用于症狀前患者、早期或輕症患者、兒童患者以及長期維持治療。

對症治療

有震顫和肌強直時可用苯海索口服，對粗大震顫者首選氯硝西泮。肌張力障礙可用苯海索、複方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑，還可服用氯硝西泮、硝西泮、巴氯芬，局限性肌張力障礙藥物治療。無效者可試用局部注射A型肉毒毒素。有舞蹈樣動作和手足徐動症時，可選用氯硝西泮、硝西泮、氟哌啶醇，合用苯海索。對于精神症狀明顯者可服用抗精神病藥奮乃靜、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平，抑郁患者可用抗抑郁藥物。護肝治療藥物也應長期應用。