嗎啡:強效鎮痛化學品-中文百科頻道

研究簡史

嗎啡被提取和發現的确切時間多有争議，但一般認為是澤爾蒂納（Sertürner）在1805至1816年之間發現了它。澤爾蒂納是一位藥劑師助手，他緻力于了解嗎啡的藥物作用的基本原理，後來通過将未被加工的鴉片浸泡在熱水和氨水中分離出嗎啡晶體。

當時澤爾蒂納并不知道他所發現的物質的作用。一開始，他以狗為實驗對象做測試（後來所有實驗對象均死亡），然後他又在自己和三個男孩身上做實驗。最終他将這種新的化合物記錄下來，表示它和鴉片類似，能夠緩解疼痛、引起興奮。但是過多的劑量将會導緻焦慮（厭惡）感、呼吸抑制、惡心、嘔吐、咳嗽反射抑制。并且他發現在抑制疼痛方面，這種成分的效力将近是鴉片十倍。後來使用希臘夢神Morpheus的名字将其命名為嗎啡（morphine）。

1847年德國化學家李比希（Liebig）推導出其分子式為C17H19NO3。Wright通過雙乙酰化實驗确證了嗎啡的兩個自由羟基的存在，Grimaux發現其中一個羟基非常容易發生甲基化，從而推斷可能是酚羟基。可待因氧化為可待酮的實驗證實了另外一個為醇羟基，剩下的不活潑的氧必定為為醚鍵。氫化實驗證實了雙鍵的存在。Von Braun降解（NMe—NCN）以及Hoffman降解意味着環狀三級胺的存在，連續的霍夫曼降解可以得到三甲基胺、乙烯和芳環骨架，在鋅粉中蒸餾嗎啡可以得到氧化的菲環骨架。1925年，羅賓遜（RobinSon）首次正式确定其結構式。1952年，蓋茲（Gates）通過首次全合成證實了羅賓遜推導的結構式的正确性。 1955年，Hodgkin發表了嗎啡的氫碘酸鹽二水化合物的單晶結構研究，同年，Kartha通過研究的氫溴酸鹽二水合化合物最終确定了嗎啡的絕對構型。 1968證明其絕對構型。70年代後，逐漸揭示出其作用機制。

理化性質

嗎啡為無色結晶或白色結晶性粉末，無臭，遇光易變質。嗎啡難溶于水，易溶于氯仿及熱乙醇中。市售産品一般含一分子結晶水，熔點為254-256℃，難溶于水。嗎啡與鹽酸、硫酸、醋酸及水楊酸可生成鹽，含3分子結晶水的鹽酸嗎啡為醫療中常用的麻醉劑。

嗎啡分子結構的3号位上有酚羟基，6号位上有醇羟基，17号位上有叔氮原子，所以MOP的水溶液不穩定易氧化成毒性更大的僞MOP。同時MOP在一定的電位下容易發生氧化反應，從而可以利用電化學的方法對其進行檢測。

應用領域

随着嗎啡的藥效和作為藥物的潛力被制藥公司發現，嗎啡的商業生産在19世紀中期出現并迅速發展。它不僅被宣傳為鴉片的替代品，而且，可以用來治療鴉片上瘾和依賴。然而，由于幾個原因，它作為一種藥物被公衆抵制。當時公衆已經非常清楚地意識到吸毒成瘾的危害。鴉片和可卡因成瘾在這一時期都很普遍。此外，當時人們認為成瘾和依賴是由藥物攝入和消化導緻的現象，而不是藥物在大腦中的直接作用。而當時的大多數藥物是口服品（如鴉片酊）或鼻煙服用（如可卡因）的，并會産生高度的成瘾和依賴。因此，嗎啡不被接受作為一種新藥物，直到人們發現一個合适的可替代的其他使用方法。

1853年，随着皮下注射針技術的發明與完善，藥物将不再需要口服，而是可以直接注射到身體的特定部位，嗎啡的使用情況發生了變化，這項發明減輕了公衆對服用嗎啡等新開發藥物的疑慮。随着皮下注射針的出現，嗎啡作為一種藥物變得相當有效；例如，在戰争期間，它被用于緩解生活在惡劣條件下的士兵的疼痛和腹瀉。然而，在嗎啡的成瘾性開始顯現之前，那些在戰争期間被注射嗎啡的士兵回到社會後，出現了上瘾依賴症狀，“士兵病”成為嗎啡依賴症狀的綽号。此外，嗎啡成瘾和依賴很快在普通大衆中蔓延開來。事實上，随着人們對嗎啡及其新的使用方法的接受程度不斷提高，嗎啡和皮下注射工具開始在整個社會中大量出現，嗎啡成瘾和依賴變得沒有社會階層和界限。嗎啡引起了又一次毒品大流行并席卷了整個社會。

為了應對日益增長的嗎啡問題，以及20世紀初的禁酒運動，世界各國政府迅速通過了強硬的法律（如美國國會1914年通過的Harrison Narcotics Act）限制嗎啡的消遣式使用。也就是說，嗎啡雖然可以被公衆使用，但規定銷售者必須具有合規的文件證明和征稅。大約60年後，美國國會通過了更嚴格的法案，通過了1970年的Controlled Substance Act。沒有處方而持有嗎啡的人将面臨巨額罰款，甚至可能坐牢。根據該法案，嗎啡被認為具有很高的濫用潛力，但可在嚴格限制下用于醫療。濫用可能導緻嚴重的心理或生理依賴。與氫嗎啡酮、杜冷丁、美沙酮、可卡因和PCP歸為同類藥物（法案附表II類藥物）。如今，病人隻能在醫生的監督下、特殊情況下使用嗎啡。

常見品種

嗎啡堿，從鴉片中直接提取的生物堿，在毒品交易中常被稱作“黃皮”、“黃砒”等，其中嗎啡含量約為60% ~ 70%，呈淺咖啡色，有鴉片氣味，呈細粒狀；粗制嗎啡，在毒品交易中常被稱作“1号海洛因”，其中鹽酸嗎啡的含量為70% ~ 90%，顔色有深褐色、米色和白色等，呈粉末狀或塊狀；嗎啡片，合法生産的麻醉藥品，有鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡之分；顔色有米色或黃色，呈片狀。

物質結構

嗎啡的結構是由5個環稠合而成，含有部分氫化菲環、哌啶環，環上有5個手性碳原子，構型分别為5R、6S、9R、13S和14R，天然存在的嗎啡為左旋體。嗎啡的立體構象呈三維的“T”形，環A、B和E構成“T”形的垂直部分，環C、D為其水平部分。嗎啡的鎮痛作用與其立體結構關系密切，化學合成的嗎啡右旋體，無鎮痛及其他生理活性。

安全措施

健康危害

其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑，有極強的鎮痛作用，多用于創傷、手術、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛，還可作為鎮痛、鎮咳和止瀉劑；嗎啡的二乙酸酯又被稱為海洛因。但其最大缺點是易成瘾。這使得長期吸食者無論從身體上還是心理上都會對嗎啡産生嚴重的依賴性，造成嚴重的毒物癖，從而對自身和社會均造成極大的危害。

檢測

對嗎啡的檢測常用的方法有化學顯色法、薄層層析檢測法（TLC）、高效液相色譜檢測法（HPLC）和氣質聯用色譜檢測法（GC/MS）法等。前兩者需要大量檢測樣品，靈敏度及精密度均不高；後兩者雖有較高的靈敏度及精密度，但檢測要求高，也難以推廣。免疫檢測法可能是未來的發展方向之一。

化學顯色法

（1）取本品約1mg，加甲醛硫酸試液1滴，即顯紫堇色。

（2）取本品約1mg，加钼硫酸試液0.5mL，即顯紫色，繼變為藍色，最後變為棕綠色。

（3）取本品約1mg，加水1mL溶解後，加稀鐵氰化鉀試液1滴，即顯藍綠色（與可待因的區别）。

含量

取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸10mL與醋酸汞試液4mL溶解後，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，并将滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于32.18mg的C17H19NO3‧HCl。

毒理學

作用機制

嗎啡能抑制大腦皮質痛覺區,有強鎮痛作用。對呼吸中樞和咳嗽中樞有抑制作用，對膽道、輸尿管、支氣管等平滑肌都呈現興奮作用，增加其張力。

對經腹腔注射嗎啡的大鼠解剖發現，嗎啡分布在心髒、肝髒、脾髒、腎髒、腎上腺、胃、小腸、胰島、颌下腺、舌下腺和腦組織中，當然各部位嗎啡出現的時間不等。嗎啡在體内分布受給藥劑量、給藥途徑等影響。用HPLC對急性和慢性嗎啡染毒大鼠進行研究發現急性嗎啡染毒大鼠心肌和血液中嗎啡濃度明顯高于腦組織，而慢性染毒大鼠心肌、血液和腦組織嗎啡濃度基本相同。證實了給藥量及給藥持續時間對嗎啡在大鼠機體内的分布有影響。嗎啡具有較強的生理依賴性，其毒性機制是由于嗎啡作用于不同腦區的阿片受體,激活第二信使系統和基因轉錄、翻譯的改變, 引起腦内DA 、阿片肽、GABA 神經通路的改變,使阿片受體長期保持激動狀态而産生的代償性适應。

代謝過程

大鼠實驗表明嗎啡可以分布在心髒、肝髒、脾髒、腎髒、腎上腺、胃、小腸、胰島、颌下腺、舌下腺和腦組織中，但各部位出現的時間前後不一，受給藥劑量、給藥途徑等影響很大。比如，急性嗎啡染毒大鼠心肌和血液中嗎啡濃度明顯高于腦組織，而慢性染毒大鼠這三個器官的嗎啡濃度基本相同。而對頭發、胡須的研究也表明，嗎啡進入機體後能夠分布于機體不同部位的毛發中，且在毛發中能夠存留一定時間，最長可達10周以上。

毒性

嗎啡是鴉片中最主要的生物堿，因而嗎啡的中毒症狀、成瘾症狀及戒斷症狀多與鴉片相似。嗎啡的毒性主要表現在對中樞神經系統的抑制作用上，對呼吸中樞的麻痹作用為緻死的主要原因。

急性嗎啡中毒多起病急，有頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、興奮或抑郁、口渴等，出現意識障礙、肌肉抽搐、驚厥、惡心、嘔吐、昏迷、針尖樣瞳孔和呼吸的極度抑制。慢性中毒（即成瘾性）有食欲不振、便秘、消瘦、貧血、早衰、陽痿等，如停用8 h以上，即有戒斷症狀出現，如精神萎靡、喊叫、打呵欠、涕淚交流、冷汗、嘔吐、腹瀉、失眠，以至虛脫或意識喪失。昏迷、針尖樣瞳孔和呼吸的極度抑制為嗎啡中毒的三聯臨床症狀，可輔助診斷。

成瘾與戒斷症狀

嗎啡的耐受性與依賴性很大程度上限制了它的使用，臨床戒毒治療尚未有很有效的方法，且現有的一些脫毒藥物盡管療效很好但是藥物本身也具有一定的成瘾性，這等于陷入了一個怪圈。

嗎啡具有較強的藥物成瘾性，一般連續使用1至2周即可出現耐受性，濫用劑量是普通治療量的20至200倍。對嗎啡成瘾者突然停用可出現戒斷綜合征，表現為流淚、流涕、出汗、瞳孔散大、血壓升高、心率加快、體溫升高、嘔吐、腹痛、腹瀉、肌肉關節疼痛及神經、精神興奮性增高，如驚恐、不安、打呵欠、震顫和失眠等，嚴重者還會出現虛脫和意識喪失。長期濫用嗎啡可導緻精神不振、消沉、思維和記憶力衰退，并可引起精神失常、肝炎等，嚴重的會導緻呼吸衰竭而死亡。

研究人員發現，一定劑量的河鲀毒素對小鼠嗎啡戒斷反應具有明顯的抑制作用。同時可以顯著抑制戒斷後小鼠的體重下降。

醫學價值

全世界使用量最大的強效鎮痛劑。通常以制劑或溶液形式使用，注射液：每支5mg （0.5mL）或10mg （1.0mL）。片劑：每片5mg或10mg。

（1）鎮痛：強大的鎮痛作用，對一切疼痛均有效，對持續性鈍痛比間斷性銳痛及内髒絞痛效果強。它是通過模拟内源性抗痛物質腦啡肽的作用，激活中樞神經阿片受體而産生藥理作用。（2）鎮靜：在鎮痛的同時有明顯鎮靜作用，有時産生欣快感，可改善疼痛患者的緊張情緒。（3）呼吸抑制：可抑制呼吸中樞，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性。對呼吸抑制的程度與使用嗎啡的劑量平行，過大劑量可緻呼吸衰竭而死亡。（4）鎮咳：可抑制咳嗽中樞，産生鎮咳作用，但因有成瘾性，并不用于臨床。（5）平滑肌：可使消化道平滑肌興奮，可治便秘；并使膽道、輸尿管、支氣管平滑肌張力增加。（6）心血管系統：可促進内源性組胺釋放而使外周血管擴張、血壓下降；使腦血管擴張，顱壓增高。亦因其可緻成瘾而不用于臨床。本品口服易吸收，皮下注射、肌内注射吸收均快。吸收後可分布于各種組織，可通過胎盤。表觀分布容積為 3.2〜3.4L/kg，T1/2為1.7〜3小時，約有1/3與血漿蛋白結合。主要在肝髒代謝，經腎排洩，清除率為15〜23mL/（kg·min）；少量經乳腺排出。1次給藥鎮痛作用持續4-6小時。

在WHO推薦的“癌症三級止痛階梯治療方案”中，提倡對重度疼痛病人使用嗎啡，不主張用哌替啶。據統計發達國家的嗎啡消耗量（每百萬人約定日劑量）為發展中國家的27倍，是我國的91倍。為方便癌症病人的鎮痛，1998年，中國國家藥品監督管理局下發通知，“對癌症病人鎮痛使用嗎啡應由醫師根據病情需要和耐受情況決定劑量”，即不受藥典中關于嗎啡劑量的限制。

禁忌

（1）本品不良反應形式多樣，常見：瞳孔縮小如針尖、視力模糊或複視；便秘；排尿困難；體位性低血壓；嗜睡、頭痛、惡心、嘔吐等。少見：呼吸抑制、幻覺、耳鳴、驚厥、抑郁、皮疹、支氣管痙攣和喉頭水腫等。（2）連續使用3〜5天即産生耐藥性，一周以上可緻依賴（成瘾）性，需慎重。（3）禁用于腦外傷顱内高壓、慢性阻塞性肺疾患、支氣管哮喘、肺源型心髒病、甲狀腺功能減退、皮質功能不全、前列腺肥大、排尿困難、肝功能減退的患者。（4）禁用于妊娠期婦女、哺乳期婦女、新生兒和嬰兒。（5）慎用于老年人和兒童。（6）硬膜外腔注射本品用于手術後鎮痛時，應嚴密監測呼吸及循環功能。（7）忌用于不明原因的疼痛，以防掩蓋症狀，贻誤診治。（8）禁與以下藥物混合注射：氯丙嗪、異丙嗪、氨茶堿、巴比妥類、苯妥英鈉、碳酸氫鈉、肝素鈉、哌替啶、磺胺嘧啶等。（9）膽絞痛、酸痛需與阿托品合用，單用本藥反加劇疼痛。

藥物相互作用

（1）與氮芥、環磷酰胺合用，增加氮芥、環磷酰胺的毒性。（2）與二甲雙胍合用，增加乳酸性酸中毒的危險性。（3）與M膽堿受體阻斷劑（尤其是阿托品）合用，便秘加重，增加麻痹性腸梗阻和尿潴留的危險性。（4）與胍乙啶、美卡拉明、金剛烷胺、溴隐亭、左旋多巴、利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁、亞硝酸鹽、利尿藥合用發生體位性低血壓。（5）與生長抑素、利福平、利福布汀合用降低嗎啡的療效。（6）與美西律合用抑制并延遲美西律的吸收。（7）與艾司洛爾合用使艾司洛爾的血藥濃度升高。（8）與納洛酮、烯丙嗎啡合用拮抗嗎啡的作用。（9）與西咪替丁合用出現呼吸暫停、精神錯亂和肌肉抽搐。（10）與納曲酮、卡馬西平合用出現阿片戒斷症狀。（11）與香草醛合用增加香草醛的抗凝血作用。