粘多糖病:酸性粘多糖不能完全降解-中文百科頻道

基本介紹

一組少見的先天性遺傳疾病主要因降解粘多糖(現稱糖氨聚糖)所需的溶酶體水解酶的缺陷,緻使組織内有大量粘多糖蓄積，造成骨骼發育障礙、肝脾腫大、智力遲鈍和尿中粘多糖類排出增多。粘多糖病I(H)型患者面容醜陋，形似中國古建築屋檐下天溝（承）上的怪物，故也有承病之稱。患者中男性多于女性，多見于近親結婚者的後代，多有家族史。無特效治療，隻有對症和支持療法。因酶缺陷的類型不同，預後不一。一般情況下，患兒多于出生1年後發病,10歲左右死亡，但有的病人可存活到50多歲。

粘多糖即氨基多糖,屬直鍊多糖,多由氨基己糖與糖醛酸組成二糖單位，重複連接呈長鍊。粘多糖中含有糖醛酸及硫酸基團，故呈酸性。結締組織中常見的粘多糖有透明質酸、軟骨素、硫酸皮膚素、肝素及硫酸角質素等。正常情況下,粘多糖與蛋白質牢固結合,是結締組織中的非纖維成分，廣泛地分布于軟骨、角膜、血管壁和皮下組織。在體内粘多糖靠溶酶體中多種酶的催化而降解，任何一種核苷酶及磷酸酯酶的先天性缺陷都可影響某種粘多糖的分解，使粘多糖在溶酶體内積聚。

肝、脾、軟骨、骨、心肌及神經組織内粘多糖大量堆積後，這些器官便發生營養障礙和功能異常。由于粘多糖降解過程中缺陷的酶不同，器官組織中沉積的粘多糖種類亦不同,臨床表現亦異。粘多糖病可分為7型,各型間有一定差别。

本病大多為常染色體隐性遺傳，在患者及其雜合子親屬的成纖維細胞培養中，可發現粘多糖增多。用羊水細胞培養也可作出産前診斷。

病理生理

溶酶體酶的缺乏可導緻部分降解的糖胺多糖分子堆積，沉積于溶酶體内，影響細胞的正常功能。糖胺多糖堆積的直接結果造成面容粗糙、皮膚增厚、角膜混濁、器官增大，細胞功能的損害可導緻智力低下、生長遲緩、骨骼發育不良等，若同時伴膠原或纖維連接素的積聚，可引起關節僵硬和疝形成。不同的黏多糖貯積症是由于不同的酶缺乏所引起，導緻不同的糖胺多糖降解産物堆積。一般而言，硫酸乙酰肝素的受損常與智力障礙有關，硫酸軟骨素和硫酸角質素的受損常導緻間質異常。

診斷檢查

簡介

粘多糖病的臨床診斷根據其臨床表現、X線骨片的特點和尿中排出不同的粘多糖增多。甲苯胺藍呈色法可作為本病的篩查試驗，也可用醋酸纖維薄膜電泳來區别了中排出的粘多糖類型，并協助分型。各型MPS的确切診斷需測定白細胞或皮膚成纖維細胞特異酶的活性。各型粘多糖病大部分可進行羊水細胞cDNA基因分析作産前診斷。

粘多糖病I型

粘多糖病I型有2個亞型，均為α-1艾杜糖醛酸苷酶（α-Iduronidase）缺乏症，系因該酶的某種等位基因的突變所緻。

粘多糖病I-H型（MPS-IH型），又稱Hurler綜合征，Hurler基因位于1号染色體上。在粘多糖中硫酸皮膚素和硫酸肝素中有L-艾杜糖醛酸的成分，其降解需要α-L-艾杜糖醛酸苷酶。由于此酶缺乏，其前體物的降解受阻而在體内堆積。硫酸皮膚素和硫酸肝素為角膜、軟骨、骨骼、皮膚、筋膜、心瓣膜和血管結締組織的結構成分，多為細胞膜外層的結構成分，細胞死亡後可釋放出堆積的粘多糖。

根據臨床表現和X線骨片的改變，結合以下實驗室檢查可以診斷。

①末梢血白細胞，淋巴細胞和骨髓血細胞中可見到異染的大小不等、形狀不同的深染顆粒，有時呈空泡狀，顆粒稱Reilly氏顆粒，經證實為粘多糖。

②患者尿中排出大量酸性粘多糖，可超過100mg/24小時（正常為3～25mg/24h），确診指标為證實尿中排出的為硫酸皮膚素和類肝素。患者白細胞，成纖維細胞或肝細胞和尿中缺乏α-艾杜糖醛酸酶。

診斷時需與骨骼發育落後所緻的矮小症相鑒别，如呆小症（先天性甲狀腺功能減低症），多發性硫酸酶缺乏症（尿中硫化物和硫化膽固醇增多）。

粘多糖病Ⅱ型

粘多糖病Ⅱ型（unter syndrome）為X連鎖隐性遺傳。

病因是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏。臨床上有重型（A）和輕型（B）。由于酶缺乏使硫酸皮膚素（DS）和硫酸類肝素降解障礙，在體内儲留并由尿中排出，二者的排出量比為1：1。

臨床上重型表現與粘多糖I-H型相似，多在青春期前死亡。起病在2～6歲，有特殊面容和骨骼畸形，但脊椎無鳥嘴樣畸形。角膜内皮細胞雖有粘多糖沉積而無角膜雲翳，皮膚呈結節性增厚以上臂和胸部為著。幼兒期始有聽力損傷，呈進行性耳聾，視網膜變性，心髒增大可聞收縮期與舒張期雜音。最後可發生充血性心力衰竭或心肌梗塞，常是死亡的原因。智能落後的差異較大或嚴重或輕度落後。肝髒腫大，和關節強直。輕型無智能障礙，臨床症狀亦較輕。

診斷依據尿中排出硫酸皮膚素與硫酸類肝素之比為1∶1。成纖維細胞培養，35S粘多糖積蓄，加入純化的Hunter綜合征因子可得到糾正，此可間接證明為艾杜糖硫酸酯酶活性缺乏。如能直接測血清和細胞内酶活性更可确診。此類型可在産前測羊水細胞的酶活性，以指導計劃生育。

粘多糖病Ⅲ型

粘多糖病Ⅲ型（Sanffilippo綜合征）其特點為Ⅲ型有不均一性。其酶的缺乏各亞型不同。ⅢA型為硫酸酰胺酶（舊名稱類肝素-N-硫酸酯酶）缺乏，ⅢB為α-N-乙酰葡糖胺酶缺乏，ⅢC為N-乙酰基轉移酶缺乏，ⅢD為葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，都是硫酸肝素降解所需要的酶，因此以上酶的缺乏均可引起硫酸（類）肝素（HS）在體内的蓄積，由尿中排出HS增多。此類酶缺乏主要引起神經系統不同程度的破壞，神經原呈汽球樣變，腦室擴大，腦組織内硫酸類肝素、糖酯和GM-神經節苷脂含量增加，基底神經節損傷等。

臨床表現在出生後一歲内精神運動發育正常。2～3歲時逐漸出現行為、語言等障礙，智能障礙，面容粗糙，關節強直和毛發過多。肝脾腫大。神經系症狀表現為進行性手指徐動，四肢痙攣性癱瘓等。四種亞型的臨床表現無區别，隻ⅢA型臨床進展較快。本型無角膜混濁，無心髒異常。

診斷根據尿中排出硫酸類肝素增多，甲苯胺蘭試驗常為陰性。分析成纖維細胞、白細胞和血清酶活性，可以确診。臨床上用P-硝基苯底物測定白細胞或血清的α-N-乙酰氨基葡糖苷酶，方法簡單可靠。

粘多糖病Ⅳ型

①尿粘多糖定性試驗：收集晨尿，用吸液管将尿液0.1ml，一滴一滴地滴于濾紙上，使成6cm左右圓斑；（每滴一次尿後即用吹風機吹幹）将已吹幹的尿斑濾紙浸于0.2%甲苯胺藍染液（甲苯胺藍1g加蒸餾水100ml，再取該液5ml加丙酮20ml即成）染色45秒鐘，取出使幹，将上述已幹的染色尿斑濾紙浸于10%醋酸中（冰醋酸10m加蒸餾水90ml）浸泡4分鐘脫色，若不潔可再脫一次，空氣中幹燥。同時用正常人尿做對照。尿斑處呈紫藍色環狀或點狀為陽性，正常人尿斑無色為陰性。

粘多糖病Ⅳ型（Morquio氏病），有兩個亞型。其病因為ⅣA為半乳糖-6-硫酸酯酶缺乏，ⅣB為β-D半乳糖酶缺乏。硫酸軟骨素（CS）和硫酸角質素（KS）的降解障礙，而在細胞内沉積，硫酸角質素與軟骨素-4/6-硫酸由尿中排出增多，但粘多糖總量不增多。随着年齡的增長硫酸角質素的濃度下降，至成年時排出量可正常。由于粘多糖在骨和軟骨細胞沉積，骨發育障礙最為明顯。Ⅳ型為常染色體隐性遺傳。

Ⅳ型的臨床特點為明顯的生長遲緩，步态異常和骨骼畸形且逐漸顯著。骨骼的畸形表現和I-S型相似，脊椎的鳥嘴突，椎骨扁平，飄帶肋骨，還可有雞胸，骨質疏松，髂骨外翻，股骨頭變平，腕和膝關節腫大，但無關節強直。顔面呈颌骨突出，鼻矮，口大、牙間隙寬及牙釉質發育不良。學齡期出現角膜混濁，皮膚增厚且松弛。智力發育基本正常為Ⅳ型的特點。青春期發育可正常。逐漸出現脊髓壓迫症狀，晚期出現麻痹性截癱和呼吸麻痹。病人壽命多為20～30歲。

診斷需測尿中粘多糖和測白細胞等組織細胞酶活性。

粘多糖病Ⅵ型

粘多糖病Ⅵ型又稱Maroteaux-Lamy綜合征。為N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶缺乏，臨床上分重型和輕型。本型為常染色體隐性遺傳，基因在5号染色體長臂5q13.3區。酸性粘多糖以硫酸皮膚素（DS）沉積為主，約占尿排出酸性粘多糖的70%～95%，其餘可能為硫酸軟骨素和硫酸類肝素。

臨床重型表現多從2～3歲開始生長遲緩，關節活動嚴重受限，頸短，角膜混濁發生較早，顱骨蝶鞍呈鞋型，顱骨縫早閉合可引起神經系症狀，出現腦積水和痙攣性偏癱。骨骼畸形的程度個人間差異較大，逐漸發生骨骼畸形如I-H型上肢長骨受累比下肢重。可有肝脾腫大。智力正常，但可有眼失明和耳聾。心髒亦可有異常可引起死亡，壽命多不超過10歲。

診斷依尿中排出酸性粘多糖以硫酸皮膚素為主，分析白細胞的酶活性可以确診。

粘多糖病Ⅶ型

粘多糖病Ⅶ型是β-D-葡糖醛酸酶缺乏，為常染色體隐性遺傳，該酶基因位于7q21.2-q22區。Ⅶ型臨床上少見。

臨床表現在出生後不久即出現特殊面容，眼距寬，鼻梁低平，上颌骨突出，眼内眦贅皮小。骨骼畸形可有雞胸和鳥嘴形脊椎啟彎，椎體扁平。上肢短，骨骼發育增速，皮膚粗糙，而松弛，肝脾腫大逐漸加重。神經系損傷不明顯。主動脈可有縮窄。

診斷根據臨床和尿中排出酸性粘多糖增多。确診需測定組織細胞和血清，尿液中缺乏β-D-葡糖醛酸酶活性。羊水細胞培養後測酶活性可以産前診斷。

粘多糖病Ⅷ型

粘多糖病Ⅷ型1978年開始報道，病因是由于N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶缺乏，體内蓄積大量的硫酸角質素（KS）和硫酸類肝素（HS），二者在尿中以3∶1的量排出。

臨床表現有粘多糖病Ⅲ型和Ⅳ型的共同特征，有侏儒，智能落後，髒器受累和骨骼畸形，無角膜混濁。

診斷依據尿中排出酸性粘多糖為KS和HS且呈3∶1的量排出，确診需測細胞或血清酶活性。

以上各類粘多糖病目前尚無治療方法，除對症治療外，基本的治療期望今後能采用基因治療。

粘多糖病邊緣性疾病

近年來由于生物化學以及酶的代謝方面的不斷深入研究，又發現了一些異于上述六型的粘多糖病邊緣性疾病，其症狀與粘多糖病類似，但尿中排出粘多糖不增加，簡述如下：

（1）類風濕型粘多糖病：Winchester等于1969年發現兩例同胞病兒，他們的臨床表現與粘多糖病I（H）型相似，而骨骼變化似類風濕性關節炎，X線照片表現為進行性溶骨性破壞，尿中排出的粘多糖量正常。通過皮膚纖維母細胞組織培養證實為粘脂質代謝障礙。

（2）甘露糖累積病：Kjellman等于1969年發現1例臨床表現很似粘多糖病I（H）型而X線骨骼病變很輕微，生化檢查發現病兒肝内缺乏α-甘露糖酶，造成甘露糖代謝障礙以緻大量沉積于中樞神經系統。男性較多。均有骨骼變化和智力發育延遲。

（3）岩藻糖或去氧半乳糖累積病（fucosidosis）：Durand等于1966年報告兩例同胞兄妹（年齡為3歲和4歲）表現為進行性智力發育障礙，脊柱變形，肌力減低，進行性痙攣和去大腦皮質性強直，消瘦，皮膚變厚，大量出汗，心髒增大以及經常發生呼吸道及中耳感染。其生化的基本變化是缺少α-L-去氧半乳糖酶，造成皮膚、淋巴細胞以及其他組織積累糖脂，是一種神經内髒的累積病。為常染色體隐性遺傳。

（4）粘脂質累積病I型（mucolipidosisI）：症狀和骨病變很象Hurler綜合征，但較輕，且進展緩慢，以後出現肌張力減低，共濟失調及周圍神經症狀，年長兒可有驚厥。無角膜混濁。周圍血淋巴細胞和骨髓細胞有空泡形成或顆粒。肝内β-半乳糖苷酶的活性增高。遺傳方式為常染色體隐性遺傳。

（5）粘脂質累積病Ⅱ型（mucolipidosisⅡ）：又稱包涵體細胞病，Leroy氏于1969年報告兩例，他們的臨床表現和X線所見與粘多糖病I（H）型相似外，還好發髋關節脫位，而尿中粘多糖的排出量是正常的。皮膚組織培養發現纖維母細胞胞漿内有黑色的包涵體，因此稱為包涵體細胞病。為常染色體隐性遺傳。

（6）粘脂質累積病Ⅲ型（mucolipidosisⅢ）：又稱Pseudo-Hurler polydystrophy，臨床表現和骨骼變化與粘多糖病I（H）型或Ⅱ型相似，有些病人可見髋關節脫位，頭顱表現正常。内髒和間質組織中有糖脂和粘多糖累積，尿中粘多糖的排出量正常。為常染色體隐性遺傳。

疾病描述

粘多糖病（MPS）是由于溶酶體中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各種組織内沉積而引起的不完全相等的一組疾病。多以骨骼的病變為主，還可累及中樞神經系統、心血管系統以及肝、脾、關節、計件、皮膚等。粘多糖實名為氨基葡聚糖，是骨基質和結締組織細胞的主要成分，它是由糖醛酸和N—乙酰己糖胺或其硫酸酯組成的雙糖單位的重複序列大分子，是多陰離子多聚體的糖胺多糖，其中的主要成分有硫酸皮膚素（DS）硫酸類肝素（HS），流散角質素（KS），硫酸軟骨素（CS）和透明質酸（HA）等。

這些多糖的降必須在溶酶體中進行，目前已知有10種溶酶體糖苷酶、硫酸酯酶和乙酰轉移酶參與其降解過程，任何一種酶缺陷會造成氨基葡萄糖鍊的分解障礙面積聚體内并自尿中排出。根據臨床表現和酶缺陷，MPS可分為Ⅰ—Ⅶ等6型，其中V型已改稱為IH/S型，每型又有若幹亞型。以I型為的見，臨床表現亦最典型。除Ⅱ型為X—連鎖隐性遺傳外，其餘均為常染色體隐性遺傳病。