简介
对羟基苯甲酸丁酯又称尼泊金酯，是目前世界上用途最广、用量最大、应用频率最高的一系列防腐剂，具有高效、低毒、广谱、易配伍等优点，广泛应用于日化、医药、食品、饲料及各种工业防腐方面，也是有机合成中间体［１￣２］。食品防腐、杀菌是其主要用途，是我国重点发展的替代苯甲酸钠等食品防腐剂的产品之一。在对羟基苯甲酸酯类中，构成酯的醇的碳原子数越大，抗菌作用越强，毒性越小，其中以丁酯的抗菌作用最强。虽然我国的尼泊金酯研究开发应用较晚，但目前已成为防腐、灭菌等研究的热门课题之一，其中以对羟基苯甲酸丁酯的合成研究最受人关注。
资料
化学名称 对羟基苯甲酸丁酯钠
商品名称 尼泊金丁酯钠
CAS号 36457-20-2
分 子式 C11H13O3Na
分 子量 216.2
性 状本品为白色吸湿性粉末。易溶于水，呈碱性。
用途
本品为水溶性防腐剂，主要特点是安全、高效、广谱抗菌。广泛应用于医药工业（中草药、中成药剂的配制；医疗器械消毒）；食品工业（乳制品、腌制品、饮料、果汁、果冻、糕点等）；纺织工业（纺织品、棉纱、化纤）的防腐。以及其他如化妆品、饲料、日用工业品的防腐。
合成方法
１硫酸催化合成对羟基苯甲酸丁酯
硫酸催化酯化法是合成酯的经典方法，在合成对羟基苯甲酸酯方面，长谷川英雄、前川淳治和谢威杨等早有报道。李玲珍等认为，这类催化反应时间长，产率低，醇耗量大，改进采用对羟基苯甲酸、正丁醇、苯和硫酸摩尔比为 １：３．５：１：０．０１５，回流分水１ ｈ ，对羟基苯甲酸正丁酯收率最高达９９．１２％，平均收率９７．５８％［３］。
管盘铭等人以甲苯为溶剂，当对羟基苯甲酸、正丁醇和甲苯摩尔比为１：４：２，以硫酸为催化剂，回流分水４ ｈ，再蒸出５０％的溶剂和醇，冷却析出沉淀，抽滤，得对羟基苯甲酸正丁酯收率 ８９．３％［４］。郑学忠等人不用有机溶剂，用正丁醇作带水剂，对羟基苯甲酸、正丁醇和硫酸的摩尔比为１：３．５：０．１５，回流分水 ０．７５ ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达到９８．４％［５］。
为改善硫酸的保管和使用方便，管盘铭等以ＳＯ４ ２－／ 膨润土为催化剂（质量分数 ５％左右），以甲苯为溶剂，当对羟基苯甲酸、正丁醇和甲苯摩尔比为１：４：２，在＜１１０℃下搅拌回流分水 ５ｈ，再蒸出 ５０％的溶剂和醇，冷却后析出沉淀，抽滤得产品对羟基苯甲酸正丁酯，收率达８８．６％［４］。
为加速反应进程，陈新容等在微波作用下合成了对羟基苯甲酸正丁酯，当对羟基苯甲酸、正丁醇摩尔比为 １：４，利用硫酸为催化剂，在工作频率２４５０ＭＨｚ 的微波源辐射 ３０ｍｉｎ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达 ８５．１％，而不利用微波，则需要回流分水３００ｍｉｎ，产品收率达８３．８％，因此其反应速度提高了１０ 倍［６］。
２磺酸催化合成对羟基苯甲酸丁酯
２．１.对甲苯磺酸
由于硫酸在加热时会引起有机物醚化、氧化、炭化、磺化等副反应，同时其腐蚀性强，操作、使用和保管不够方便和安全。对甲苯磺酸（ｐ－ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ．Ｈ２Ｏ）是一种有机酸，能克服硫酸的诸多缺点，使用方便，是酯化的良好催化剂，能合成高收率的羟基酸酯［７￣８］。作者曾用０．０５ｍｏｌ对羟基苯甲酸，０．３０ｍｏｌ醇，在０．００５２ｍｏｌ（１．０ｇ）对甲苯磺酸催化下回流分水３ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率为９５．９％。由于对甲苯磺酸溶于有机反应体系中，反应后的反应液酸性仍较强，需进行处理，有一定废液排放，催化剂不能重复使用。施磊等将 １０ｇ 颗粒活性炭浸于６０ｍＬ 质量分数 ２５％ 的对甲苯磺酸水溶液中３０ｈ，滤干后得１５．３１ｇ，固载率达５３．１０％，选取０．６ｇ此催化剂，０．１ｍｏｌ对羟基苯甲酸，０．３ｍｏｌ正丁醇，回流分水３ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达９８．０２％，此催化剂重复使用５次，产品收率仍达 ９７．６５％［９］。该法易于操作，减少了环境污染，酯产量高，催化剂重复使用性能好，是一种良好的催化剂。
２．２ 氨基磺酸
氨基磺酸（Ｈ２Ｎ－ＳＯ２ＯＨ）跟对甲苯磺酸一样，也是一种价廉、易得、稳定的固体。运输、保管、使用方便，不同的是它难溶于有机反应体系，分离方便，能够重复使用，对设备腐蚀小，合成产品的收率高，是合成对羟基苯甲酸丁酯的良好催化剂。当对羟基苯甲酸、正丁醇和氨基磺酸摩尔比为１：４：０．４１，回流分水３ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达 ９７．９％［１０］。当正丁醇换为异丁醇，对羟基苯甲酸、异丁醇和氨基磺酸摩尔比为１：６：０．５２，回流分水 ３ｈ，对羟基苯甲酸异丁酯收率为９０．７％［１１］。
２．３强酸性阳离子交换树脂
强酸性阳离子交换树脂是一种高分子磺酸，价廉易得，对设备无腐蚀，不污染环境，不会引起副反应，且树脂不溶于反应体系，可回收、再生和重复使用，操作方便、产品收率高，是工业生产的有效催化剂。宋志庆等人采用５ 种型号的树脂（Ｄ７２、Ｄ６１、干氢树脂、ＨＤ－８ 和ＪＫ００８）催化合成对羟基苯甲酸乙酯，发现 ＪＫ００８ 号树脂活性最高。当对羟基苯甲酸与树脂质量比１：０．０８，对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：５．５，回流分水 ４．５ｈ，通过气相色谱分析得对羟基苯甲酸正丁酯收率 ９８．０％，ＪＫ００８ 树脂具有良好重复使用催化性能［１２］。
罗必奎等人在苯膦酸锆苯环上引入磺酸基，制成一种类似于强酸性阳离子交换树脂的固体酸 － 磺化苯膦酸锆（ＺＳＰＰ），催化合成了对羟基苯甲酸正丁酯。具体条件为：０．０５ｍｏｌ对羟基苯甲酸，０．２０ｍｏｌ正丁醇，１ｇ ＺＳＰＰ 催化剂，在 １１７￣１２０℃回流分水８ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达 ９２％，此催化剂能够重复使用，重复使用 １０次，产品收率仍在９０％左右，该催化剂比磺酸树脂有较高的热稳定性（２５０℃以上才放出 ＳＯ２），高温下不使有机物焦化，对设备无腐蚀，应用前景广阔，是一种很有发展前途的固体酸催化剂［１３］。
３.无机盐及氧化物催化合成对羟基苯甲酸丁酯
前面讨论的硫酸催化和磺酸催化均为质子酸催化，无机盐及氧化物催化作用则因不同化合物而异。有一大类无机物是价廉易得的 Ｌｅｗｉｓ 酸，其金属原子具有能与羧酸中羰基氧配位的空轨道，因而具有催化酯化作用［１４］，同时它们对设备腐蚀小，环境污染减少，催化剂用量少，是合成某些酯的良好催化剂。铁（Ⅲ）的电负性很强，Ｆｅ３＋的外层空轨道能与羧酸中羰基氧配位。刘勇等利用Ｆｅ２（ＳＯ４）３·ｘＨ２Ｏ催化合成了对羟基苯甲酸正丁酯：０．１ｍｏｌ对羟基苯甲酸，０．４ｍｏｌ 正丁醇，在 ０．５ｇ 该催化剂作用下回流分水４ｈ，酸转化率达 ９１．６％，经去醇、重结晶后得对羟基苯甲酸正丁酯，精酯收率达 ８５％［１５］。郭海福等人采用对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：４，以质量分数 ４％（以反应物总量计）的不同氯化物为催化剂，回流分水 ５ ｈ，再滤去催化剂，蒸馏回收醇，析出的粗酯分别经水、碱、水洗涤，再经乙醇 － 水重结晶后得对羟基苯甲酸正丁酯，精酯收率分别为［１６］：
催化剂CaCL2 ZnCL2 FeCL3 ·6H2O ALCL3·6H2O
酯收率／％ 30 30 78 83
因此，氯化物具有一定的催化作用，尤其是ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ 和 ＡｌＣｌ３·６Ｈ２Ｏ 是合成该酯的良好催化剂。之前，张竞清等人对此也进行了报道：当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：３．５，ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ质量分数（以反应物总质量计）为 ５％，在 １３９￣１４０℃下反应１．５ｈ，可得收率８４．６％的对羟基苯甲酸正丁酯［１７］。王明星等对此也作了研究：当对羟基苯甲酸、正丁醇和 ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ 摩尔比为１：２：０．１２ 时，回流分水３ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达９５．１％￣９６．３％［１８］。姚春风等也报道了 ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ 的催化效果，在其优化条件下，产品收率达 ９８．９％［１９］。
锡（ＩＩ）也是高电负性的元素，成本诚等利用氧化亚锡（ＳｎＯ）为催化剂，成功合成了对羟基苯甲酸正丁酯：０．１ｍｏｌ 对羟基苯甲酸，０．３ｍｏｌ正丁醇，．５ｇＳｎＯ，１４０℃回流分水 ４ｈ，酸转化率达 ９６％［２０］。
由于大多数无机氯化物易吸潮，难于保管和准确使用，同时它们溶于反应体系中，给产品的分离提纯带来不便。十二水合硫酸铁铵是一种稳定的晶体，除具有上述氯化物优点外，它不易吸潮，不溶于反应体系，反应后结成疏松球状固体，不腐蚀反应设备，是一种良好的酯化催化剂。邓旭忠等利用它催化合成了对羟基苯甲酸正丁酯：０．１ｍｏｌ对羟基苯甲酸，０．３５ｍｏｌ 正丁醇，１．０ｇ 催化剂，回流分水 ４ ｈ，粗酯产率达９３．７％ ，经乙醇重结晶后精酯收率为９０．１％［２１］。
李晓莉等利用稀土金属氧化物三氧化二钕（Ｎｄ２Ｏ３）催化合成了对羟基苯甲酸正丁酯，其优化反应条件为：当对羟基苯甲酸、正丁醇摩尔比为１：４，催化剂用量为对羟基苯甲酸质量的５％，回流分水 ４ｈ，酯收率为 ８１．２％，并且其重复催化效果良好，该法减轻了对设备的腐蚀和环境污染，具有一定工业使用价值［２２］。
上面讨论的无机物的催化作用是属于 Ｌｅｗｉｓ酸催化。作者注意到一水硫酸氢钠（ＮａＨＳＯ４·Ｈ２Ｏ）也是一种良好的酯化催化剂，价廉、易得，且晶体性能稳定，其水溶液呈强酸性，由于ＨＳＯ４－的电离有 Ｈ＋ 存在，属于质子酸催化，能够催化合成对羟基苯甲酸丁酯：当对羟基苯甲酸、正丁醇和一水硫酸氢钠摩尔比为１：２：０．０７２时，回流分水５ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达 ９２．８％［２３］；当对羟基苯甲酸、异丁醇和一水硫酸氢钠摩尔比为１：３：０．０３６，回流分水７ｈ ，对羟基苯甲酸异丁酯收率也可达９９％［２４］。侯金松等人研究了微波辐射下一水硫酸氢钠催化合成对羟基苯甲酸丁酯的工作，其优化反应条件为：当ｎ（醇）：ｎ（酸）：ｎ（ＮａＨＳＯ４·Ｈ２Ｏ）＝０．１５：０．０５：０．０５８，利用功率 ２１０Ｗ 的微波辐射 ２８ｍｉｎ，产品收率达 ９３．６％［２５］。该催化剂使反应时间大大缩短，且留下的硫酸氢钠具有一定的重复催化性能，由于其难溶于反应体系，对设备腐蚀大为减少，是一种有工业应用价值的催化剂。
４固体超强酸催化合成对羟基苯甲酸丁酯
超强酸是酸强度比１００％硫酸更强的酸。固体超强酸具有不腐蚀反应设备，不污染环境，不怕水，耐高温，反应活性高，选择性好，制备容易，易与反应体系分离，操作方便，不易中毒，易于回收、再生和重复使用等优点，是一种优良的环境友好催化剂。可利用固体超强酸酸 ＳＯ４２－／ＴｉＯ２ 催化 合成对羟基苯甲酸丁酯：郭海福等人利用对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为１：４，催化剂用量为反应物总质量的４％，回流分水５ｈ，重结晶后得对羟基苯甲酸正丁酯收率 ８８％［１６］；徐景士等人利用对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：５，催化剂质量分数５ ％，回流分水４ｈ，得对羟基苯甲酸正丁酯收率９２．７％［２６］。林棋等人利用固体超强酸 ＺｒＯ２／ＳＯ４２－ 催化合成了对羟基苯甲酸丁酯：用 ０．１０ｍｏｌ对羟基苯甲酸，０．４０ｍｏｌ正丁醇，１．５ｇ 催化剂，２０ｍＬ环己烷，回流分水 ３ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达８７．２％［２７］。夏赞成等人采用磁性固体超强酸 ＺｒＯ２／Ｆｅ３Ｏ４ 催化合成对羟基苯甲酸丁酯：当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为１：４，催化剂为酸质量的７％，回流分水 ３ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率 ８８．２％［２８］。汪显阳将ＴｉＯ２和ＺｒＯ２混合制成ＳＯ４２－／ＴｉＯ２－ＺｒＯ２固体超强酸，并催化合成对羟基苯甲酸正丁酯：当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：３，催化剂为反应物总质量的 １．５％，回流分水 ３ｈ，酯化率 ９２．７％［２９］。可见，混合物比单组分固体超强酸催化效能强。
由于单组分固体超强酸成本较高，郭海福等人进行改性制成双组分固体超强酸 ＳＯ４２－／ＴｉＯ２－Ａｌ２Ｏ３，采用对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比 １：４，催化剂为反应物总质量的 ４％，回流分水 ５ｈ，经结晶后得对羟基苯甲酸正丁酯收率为 ９２％［１６］。汪显阳也采用双组分固体超强酸Ｓ２Ｏ８２－／ＴｉＯ２－ＺｒＯ２催化合成了对羟基 苯甲酸丁酯：当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为１：３，催化剂为反应物总质量的 １．５％，回流分水４ｈ，合成对羟基苯甲酸正丁酯的酯化率为９４．５％，合成对羟基苯甲酸异丁酯的酯化率为 ９４．６％［２９］。徐景士等人利用固体超强酸／沸石分子筛ＴｉＯ２／ＳＯ４２－分子筛催化合成了对羟基苯甲酸丁酯：当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：５，催化剂质量分数为５ ％ ，回流分水 ４ ｈ ，对羟基苯甲酸正丁酯收率为９０．５％［２６］。同时徐景士等人制成了稀土ＳＯ４２－ ／ＴｉＯ２固体超强酸，探讨了Ｌａ３＋ 、Ｃｅ３＋ 、Ｎｄ３＋ 、Ｓｍ３＋和 Ｇｄ３＋稀土元素催化效果，其中以 Ｌａ３＋为最佳；探讨了ＳＯ４２－ ／ＴｉＯ２／Ｌａ３＋（０．００６２ｍｏｌ．Ｌ－１）催化合成对羟基苯甲酸丁酯的结果：当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为１：４，催化剂质量分数为 ４％，回流分水 ３ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率达 ９３．５％［３０］。近来，李德江等人也报道了利用超强酸 Ｌａ３＋－ＳＯ４２－／ＴｉＯ２催化合成了对羟基苯甲酸正丁酯，在优化反应条件下产品收率为９２．７％［３１］。彭安顺等人也报道了稀土改性ＳＯ４２－／ＴｉＯ２催化合成对羟基苯甲酸正丁酯，优化条件下产品收率为 ９０．４％［３２］。同时，上述固体超强酸的重复催化效果良好。
５杂多酸催化合成对羟基苯甲酸丁酯
杂多酸化合物是一类含有氧桥的多核高分子化合物，是一类重要固体超强酸，对许多反应具有高的催化活性和选择性，并且不挥发，对热稳定，环境污染小，可大大减轻设备腐蚀，其再生速度快，酸性和氧化性易于调节，有利于催化剂设计。石晓波等人利用磷钨酸为催化剂，用量为对羟基苯甲酸质量的５ ％，以甲苯为带水剂，当对羟基苯甲酸、正丁醇和甲苯摩尔比为 １：３．５：１．５，回流分水３ｈ，合成了对羟基苯甲酸正丁酯，酸转化率达 ９８％ 以上［３３］。林深等人也对磷钨酸催化合成对羟基苯甲酸丁酯进行了研究，发现当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：３．５，催化剂质量分数为１．５％，在１２５￣１３５℃回流分水 ４ ｈ，所得粗酯经重结晶后得收率９６．０％的对羟基苯甲酸正丁酯［３４］。张晋芬等人也采用了磷钨酸为催化剂。当对羟基苯甲酸、正丁醇和甲苯的摩尔比为 １：４：２，催化剂用量为酸质量的５％，回流分水 ２１０ｍｉｎ，蒸馏回收正丁醇和甲苯后得收率为 ８０％ 的对羟基苯甲酸正丁酯，在同样反应条件下采用硅钨酸催化时得收率为 ７８．０％ 的对羟基苯甲酸正丁酯，而且质量较好［３５］。刘玮玮等人也报道了磷钨酸催化合成对羟基苯甲酸丁酯，在优化反应条件下酯化率达 ９９％［３６］。丁健桦等人近期也报道磷钨酸、硅钨酸、磷钼酸和硅钼酸的催化效果，采用 ０．０２５ｍｏｌ 对羟基苯甲酸，０．１００ｍｏｌ 正丁醇，０．２ｇ 上述不同催化剂，１１０￣１３０℃回流分水４ｈ，对羟基苯甲酸正丁酯收率分别达８３．３％，８６．６２％，７６．８％ 和 ８０．４％，同时它们的重复催化效果良好，重复使用 ６ 次，产品收率仍在 ７５％ 以上［３７］。杨春霞等人利用磷钨酸铯也催化合成了对羟基苯甲酸正丁酯：当对羟基苯甲酸、正丁醇和甲苯摩尔比为１：４：２，催化剂质量分数为 １０％，回流分水 ４ ｈ，产品收率达９７．９％［３８］。
刘玮玮等人将微波加热应用于磷钨酸催化合成了对羟基苯甲酸正丁酯，对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：５，催化剂质量分数为 ２．１７％，利用３００Ｗ 的微波辐射３０ｍｉｎ，酯化率达９７％［３９］。
固载型杂多酸盐是近年来研究者热衷的环境友好催化剂［４０］。杨水金等人对杂多酸催化剂进行改进，合成了固载杂多盐 ＴｉＳｉＷ１２Ｏ４０／ＴｉＯ２ 催化剂，用量占反应物总质量的２．０％，当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：４，８９￣９２℃下搅拌回流分水 ２．０ｈ，合成对羟基苯甲酸正丁酯，收率为 ９１．１％，该催化剂重复使用 ５ 次，产品收率仍达 ９０％［４１］，是一类良好催化剂。
６ 维生素Ｃ催化合成对羟基苯甲酸丁酯
俞善信等人早几年就注意到维生素Ｃ（抗坏血酸）具有一定酸性，因此成功地催化合成了缩醛（酮）和乳酸酯［４２￣４４］，开创了利用维生素 Ｃ为催化剂的先例。近期许文苑等利用维生素Ｃ催化合成了尼泊金丁酯：当对羟基苯甲酸与正丁醇摩尔比为 １：３，维生素Ｃ 酸质量的 １２％，回流分水 ２．５ｈ，得对羟基苯甲酸丁酯收率 ９３．０％，而对羟基苯甲酸正丁醇摩尔比为１：５，维生素Ｃ 为酸质量的 １５％，回流分水３ｈ，得对羟基苯甲酸正丁酯收率９１．３％［４５］。维生素 Ｃ 不腐蚀设备，无环境污染，是一种良好的环境友好催化剂。
应用实例
布洛芬糖浆 布洛芬铝盐7．57kg，山梨醇160kg、丙二醇80kg，乙醇80kg，铝硅酸镁盐1．0kg，PVP0．5，蔗糖(超细颗粒)113kg，偏亚铝酸氢钠0.8kg，KOH2．37kg，胭脂溶液6．1kg，柠檬果皮香料0.66kg，对羟基苯甲酸丁酯0．065kg，对羟基苯甲酸丙酯0．33kg和水加至154．6IL。
