环孢菌素A:免疫性疾病药品-中文百科频道

基本内容

【别名】环孢灵;环孢霉素A;赛斯平;山地明,环孢素

【外文名】CsA,Cs-A,CY-A,Sandimmune,Ciclosporin,Cyspin.

【适应症】主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应，可与肾上腺皮质激素同用，也可用于一些免疫性疾病的治疗。

【规格】口服液：每毫升100mg×50ml丸剂：25mg、100mg。静滴剂：每毫升50mg，5ml×10支.

从20世纪80年代CsA作为免疫抑制剂用于临床以来，在器官移植治疗中发挥了重大作用，奠定并推动了器官移植的发展。目前，全世界已有超过20万例的患者使用环孢菌素A作为器官移植时的抗排斥反应药物。作为免疫抑制剂它还被应用于一些自身免疫性疾病的治疗，如对类风湿关节炎及白塞（Behet’Sdisease，贝赫切特综合征），取得了较为满意的疗效，对I型糖尿病、牛皮癣和寄生虫病如疟疾、血吸虫等有一定疗效。

此外，环孢菌素A还具有广泛的其它生物学活性如抗真菌、抗寄生虫、抗HIV、抗炎、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用，但是，由于其存在比较严重的肝肾毒性以及溶解性差，治疗指数窄，生物利用度低等缺点影响了它在这些领域的进一步应用。人们开始尝试对其结构进行改造合成了一系列化合物，并从中寻找毒副作用低的免疫抑制剂或虽然无免疫抑制活性，但毒性低，具有其它生物学活性的衍生物。

CsA免疫抑制作用机制和构效关系

环孢菌素A发挥作用的主要机制是环孢菌素A与亲环孢素(Cyclophilins,CyP)形成复合物再与依赖钙/钙结合蛋白的钙调磷酸酶(CaN)作用，抑制NF-AT(nuclearfactorsofactivatedTcell,活化T细胞核因子)的去磷酸化使其不能进入核内，从而抑制IL-2的产生，T淋巴细胞的生成受抑制。

环孢菌素A结构的1，2，3，10，11位氨基酸是环孢素A与CyP的结合区；3-9位氨基酸是与CaN作用的效应区。CyP是广泛存在于原核和真核生物组织中的一种蛋白，是肽酰－脯氨酰顺反异构酶(PPIase)家族成员，具有PPIase活性，可以催化肽或蛋白底物的肽酰－脯氨酰顺反式之间的内部转化。

当CsA和CyP结合后，CsA分子结构与游离CsA分子结构相比其构象发生了明显的变化，分子中原有的氢键均断裂，形成新的氢键；分子中的酰氨键也由顺式转化为反式，这样形成的复合物才能与CaN作用；单独的CsA或CyP都不能与CaN作用。研究发现，环孢菌素A只需要结合1%～10%的亲环孢素就能发挥其免疫抑制活性。但是在环孢菌素中与CyP的结合能力的强弱并不能体现为免疫抑制的强弱，如下图表中所示与CyP结合能力强的免疫抑制活性不一定就强，而与CyP结合能力很弱的也不一定就没免疫抑制活性。

CsA和CyP的结合是产生抑制CaN活性的基础，在环孢菌素A与CyP的结合区中对结合有重要贡献的是CsA的1位氨基酸MeBmt--((2S,3R,4R,6E)-3-羟基-4-甲基-2-甲氨基-6-辛烯酸)，氨基酸MeBmt结构与CyP的最适底物结构相似，形成的过渡态能量最低最稳定，这对CsA和CyP的高亲和力是很重要的。

CsA具有的生物活性

抗炎作用：甲酰肽受体（FPR）属于G蛋白偶联受体（GPCR）。其参与了宿主炎症反应。研究显示，CsA具有强的免疫抑制活性，也具有抑制甲酰肽受体激动剂fMLF的作用，抑制其诱导的细胞脱颗粒、趋化性和钙动员等。

抗真菌作用：CsA、CsC最早是在筛选抗真菌活性产物中被发现的，但是研究表明其抗真菌谱窄，只对少数真菌有作用，如链孢霉菌（Neurospora）,粗球孢子菌（Coccidioidesimmitis）等，但作用机制还不清楚。

转肿瘤多药耐药(MDR)：环孢菌素系列化合物逆转肿瘤多药耐药的作用机制可能是它们与Pgp（P-糖蛋白，目前认为肿瘤多药耐药主要是由该蛋白的过度表达引起的）结合后抑制了Pgp的转运功能，或使Pgp分子变构降低了Pgp与药物结合的亲和力，也可能是环孢菌素介导了非活性Pgp构象形式的募集，导致与活性形式比例失衡所致。

抗寄生虫作用：在研究CsA抗微口膜壳绦虫（Hymenolepismicrostoma）实验中发现，CsA有抗该绦虫的作用。虽然目前实验证明环孢菌素与CyP的结合并非是抗寄生虫的重要因素但具体作用机制尚未明了。对人类免疫缺陷病毒（HIV）的作用：HIV-1衣壳蛋白中的部分肽段能与甲酰肽受体作用，如gp41上的T20/DP178，亮氨酸锌指结构域T21/DP107、N36、2019和2021肽段，gp120上的两个肽段（F肽段和V3肽段）等，结合后它们能激活FPR受体或（和）FPRL1受体（甲酰肽同源受体1）。

用量用法

口服：剂量依病人情况而定，一般器官移植前的首次量为每日每千克体重14～17．5mg，于术前4～12小时1次口服，按此剂量维持到术后1～2周，然后根据肌酐和山地明血药浓度，每周减少5%，直到维持量为每日每千克体重5～10mg止。同时给激素辅助治疗。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀释，温度最好为25℃。打开保护盖后，用吸管从容器内吸出所需山地明量（一定要准确），然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑胶杯），药液稀释搅拌后，立即饮用，并再用牛奶等清洗玻璃杯后饮用，确保剂量准确。

用过的吸管放回原处前，一定要用清洁干毛巾擦干，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明药液混浊。静注法仅用于不能口服的病人，首次静脉注射量应在移植前4～12小时，每日每千克体重5～6mg（相当于口服量的1/3），按此剂量可持续到手术后，直到可以口服山地明为止。使用前应以5%葡萄糖或等渗盐水稀释成1:20至1:100浓度，缓慢地于2～6小时内滴完。