胃肠道间质肿瘤的基础研究
1.2GIST研究历史1960~1980年发现来自胃肠道间质来源的梭形及上皮样细胞肿瘤,被认为是平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤,并被WHO分类列为上皮样平滑肌肉瘤。至80年代免疫组织化学技术开展以后,发现免疫表型desimin多为阴性,smoothmuscleactin(SMA)阴性或灶性阳性,S-100蛋白常为阴性或局部弱阳性。
电子显微镜发现不显示典型的肌性和神经性的特点。1983年Mazur和Clark研究确定以胃肠道间质瘤(GIST)命名这类肿瘤。1993年将CD34做为GIST相对特异的免疫组化标记物。1998年Hirota发现GISTc-kIT基因功能获得突变。KIT蛋白产物(CD117)是GIST的高特异性的标记物。这些研究成果对确切判定GIST临床诊断有十分重要价值。国内从20世纪末开始这方面研究,以复旦大学附属肿瘤医院和附属中山医院病理科起步较早。
1.3GIST的组织起源20世纪80年代以前由光镜从组织形态学观察GIST与胃肠道平滑肌瘤和神经源肿瘤相似,认为是起源于平滑肌或神经组织。90年代以后免疫组化以及电镜技术发现GIST起源于胃肠道原始非定向多潜能间质干细胞,是具有c-kit基因突变和KIT蛋白(CD117)表达为生物学特征的独立的间质瘤。
胃肠道间叶源性肿瘤(gastrointestinalmesenchymaltumor,GIMT)与GIST概念与所含肿瘤范围不同,GIMT中约73%为GIST,其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤和胃肠道自主神经肿瘤(gastrointestinalautonomicnervetumor,GANT)等。肿瘤起源:GIST起源于胃肠道的神经丛的ICC,即胃肠道的Cajai细胞。肿瘤细胞具备C-kit基因突变,以瘤细胞表达CD117为特征。肿瘤细胞同时具有间充质细胞和Cajal细胞的特征而有别于普通前体细胞。
广义的间质瘤:胃肠道间叶源性肿瘤,包括间质瘤,平滑肌肿瘤,神经源性肿瘤等。
狭义的间质瘤:特指具有分子遗传学特征肿瘤。
1.4大体形态特征肿瘤大小不等,直径0.8cm~20cm,可单发或多发。肿瘤多位于胃肠粘膜下层(60%),浆膜下层(30%)和肌壁层(10%)。境界清楚,无包膜,向腔内生长呈息肉样肿块常伴发溃疡形成,向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤,肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状,切面呈灰白色、红色,均匀一致,质地硬韧,粘膜面溃疡形成,可见出血、坏死、粘液变及囊性变。
1.5组织形态特征GIST包括发生在消化道外者组织学形态相同。基本有两种细胞类型即:多数(70%)由梭形细胞,少数(15%)由上皮样细胞组成,二种细胞混合型(15%)。从两种细胞成分占有比例多少不同,分梭形细胞型、上皮样细胞型和两种细胞混合型。三种类型以梭形细胞型居多(60%~80%),上皮样细胞型次之(10%~30%),混合型最少。不同细胞类型与肿瘤恶性程度无相关关系。
1.6分子遗传学特征GIST中原癌基因c-kit功能突变是普遍存在的(80%),c-kit基因可发生多个位点突变,发生在外显子11、9、13及17,另外不显示c-kit基因突变者还有PDGFRA突变(血小板衍生生长因子受体)。c-kit原癌基因突变使酪氨酸激酶活化,引发细胞无序的增殖失控和凋亡抑制,这是GIST发病机理的关键,与GIST恶性程度及预后不良相关。采用PCR检测肿瘤组织中c-kit及PDGFRA突变情况与分子靶向药物Imatinib疗效、疾病进展时间与总生存率相关。
1.7GIST的流行病学特点
GIST发病率占胃肠道肿瘤的0.2%,在美国每年新发生约3000-5000例。
男女发病率基本相同。
发病高峰在50-70岁之间。
临床表现
1、在肿瘤比较小的时候,通常没有特异性的临床表现,往往是在体检或做胃镜时,偶然发现。2、肿瘤体积较大时,可有占位效应和出血表现。部分患者可能触及腹部包块,甚至有呕血表现,体检时常有贫血征象。3、临床表现还与间质瘤的部位有关,若肿瘤位于贲门部,患者可有嗳气、进食哽噎感等表现。
治疗
胃肠道间质瘤是消化道最常见的良性肿瘤,这是一种间叶源性肿瘤,组织学上呈现梭形细胞、上皮样细胞、偶尔为多形性细胞。这种肿瘤多见于胃和小肠,起源于胃肠道的肌层,并向胃肠外膨胀生长。在临床上,可以通过内镜、组织学检查、免疫组化等检查手段确诊,手术是胃间质瘤的最佳治疗方法。比较小的胃间质瘤可以通过内镜手术摘除,体积比较大的需要手术切除。胃间质瘤的生长与环境因素、遗传因素有关。很多病人多以为消化道出血、腹部不适、梗阻感、腹部包块等而就诊。n