疾病分類
本綜合征分為兩大類，一類為原發性或家族性，另一類為繼發性，後者可由感染及腫瘤所緻。原發性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隐性遺傳病，其發病和病情加劇常與感染有關；繼發性HPS分為感染相關性HPS（infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS），此型多與病毒感染有關，由病毒引起者稱病毒相關性HPS（VIrus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS）；由腫瘤引起者稱腫瘤相關性HPS（malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome,MAHS）。
流行病學
以兒童多見，男性多于女性。兒童原發性HLH(FHL)的年發病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。
發病機制
HPS可以看作細胞因子病（cytokinedisease），或巨噬細胞激活綜合征。作為免疫應答的反應性T細胞（Th1和
Tc）和單核吞噬細胞過度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細胞增生的誘導因子（PIF）〕激活巨噬細胞。惡性細胞亦可直接刺激組織細胞，或由腫瘤細胞産生釋放細胞因子（如γ-幹擾素），誘發臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplasticsyndrome）。高細胞因子血症作為血細胞減少和器官衰竭的中間機制。CD＋4T細胞分泌誘導巨噬細胞增生的因子（PIF）為HPS的始動因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1導緻發熱、肝功能異常、高脂血症及凝血障礙。可溶性白介素2受體（sIL-2R）的過度增高結合IL-2可作為抑制正常免疫反應的“阻斷因子”導緻繼發性免疫缺陷狀态。
認為HPS患者血細胞減少有多種因素參與：①噬血細胞增多，加速血細胞的破壞；②血清中存在造血祖細胞增殖的抑制性物質，骨髓内粒系和紅系前體細胞和巨核細胞進行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的産生，諸如γ-幹擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的産生。
HPS的發病機制：①存在免疫調節障礙或免疫失衡；②淋巴和單核因子持續産生，作為免疫應答的反應性T細胞分泌淋巴因子可活化巨噬細胞，尤其如γ-幹擾素不僅能抑制造血，而且亦能活化巨噬細胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細胞；③遺傳因素影響機體對感染的反應方式，如家族性噬紅細胞性淋巴組織細胞增生症和X聯淋巴增殖綜合征的兒童可發生類似的血液學異常；④存在單克隆性T細胞增殖，在EB病毒相關噬血細胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法檢測10/11例呈TCRγ鍊重排，亦有報道TCRβ基因的單克隆性重排，顯示EB病毒感染T細胞引起單克隆增殖的可能，或許是末梢T細胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細胞染色體基因組造成單克隆T細胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖）伴異常的T細胞。為何異常的T細胞反應導緻組織巨噬細胞的吞噬行為改變，可能由T細胞過度分泌的淋巴因子所介導。
噬血細胞綜合征按其病因，除兒童期發病的家族性HPS（FHL）之外，可分為原發性（原因不明）或繼發性，繼發性HPS常見病因為感染、藥物、紅斑狼瘡、實體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷确定，應嚴格探究潛在疾患。感染相關的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細胞淋巴瘤，NK細胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細胞淋巴瘤，大細胞性淋巴瘤（T-和B-細胞型），Ki-1陽性大細胞淋巴瘤（即間變性大細胞淋巴瘤），免疫母細胞淋巴結病樣T細胞淋巴瘤和進展性NK細胞白血病
潛在性疾患有：
感染①病毒（EB病毒、疱疹病毒、巨細胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、帶狀疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等）；②細菌（傷寒杆菌、不動杆菌、大腸杆菌、布氏杆菌、結核杆菌、金黃色葡萄球菌、β-溶血性鍊球菌、草綠色鍊球菌、糞鍊球菌、肺炎球菌）；③支原體；④真菌（念珠菌、隐球菌、莢膜組織胞漿菌）；⑤立克次體（恙蟲病、Q熱等）；⑥原蟲（利什曼原蟲、瘧原蟲）；
新生物骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性非淋巴細胞白血病、T或B細胞淋巴瘤、“組織細胞”淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、霍奇金病、多發性骨髓瘤、毛細胞白血病、轉移性癌腫、胃癌、惡性畸胎瘤等。
免疫介導性疾病系統性紅斑狼瘡、脂膜炎、類風濕性關節炎、結節病、炎性腸病等。
免疫缺陷狀态免疫抑制劑和（或）細胞毒藥物治療、脾切除、艾滋病、X-聯淋巴增生綜合征。
其他壞死性淋巴結炎、成人Still病、慢性腎衰、腎移植後、飲酒過量等。
疾病病理
骨髓塗片中出現體積較大的噬血組織細胞，吞噬物為形态完整的白細胞，有核紅細胞，成熟紅細胞及血小闆，亦可為不完整的細胞及細胞碎片等，堿性磷酸酶染色陽性率及積分正常或增高。吞噬性組織細胞增多累及骨髓、淋巴結窦狀隙和髓索、脾紅髓、肝血窦和門脈區，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經系統、腎、子宮和胃。
臨床表現
家族性噬血細胞綜合征
發病年齡一般早期發病，70％發生于1歲以内，甚至可在生前發病，出生時即有臨床表現。多數在嬰幼兒期發病，但也有遲至8歲發病者。成年發病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發病年齡相似。症狀體征，症狀多樣，早期多為發熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結腫大和神經症狀。發熱持續，亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出皮疹時伴高熱；約有一半病人有淋巴結腫大，有的有巨大淋巴結。中樞神經系統的症狀一般在病程晚期出現，但也可發生在早期，表現為興奮性增高、前囟飽脹、頸強直、肌張力增強或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經麻痹、共濟失調偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱内壓增高等。肺部的症狀多為肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所緻，但難與感染鑒别。
繼發性噬血細胞綜合征
感染相關性噬血細胞綜合征（IAHS）
嚴重感染引起的強烈免疫反應，淋巴組織細胞增生伴吞噬血細胞現象，本病常發生于免疫缺陷者，由病毒感染所緻者稱病毒相關性HPS（VAH），但其它微生物感染，如細菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現除有HPS的共同表現（如前所述）外，還有感染的證據。骨髓檢查有淋巴組織細胞增生，并有吞噬紅細胞、血小闆和有核細胞現象。
腫瘤相關性噬血細胞綜合征
本病分為兩大類：一類是急性淋巴細胞白血病（急淋）相關的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發的HPS。除急淋外，縱隔的精原細胞瘤（mediactinalgermcelltumor）也常發生繼發性HPS。第二類是淋巴瘤相關的HPS（lymphoma-associatedhemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現，故往往誤診為感染相關性HPS，特别容易誤診為EB病毒相關性淋巴瘤。
其他檢查
血象：多為全血細胞減少，以血小闆減少為明顯，白細胞減少的程度較輕；觀察血小闆的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小闆上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小闆下降。
骨髓象：骨髓在疾病早期的表現為中等度的增生性骨髓象，噬血現象不明顯，常表現為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤，應連續多次檢查骨髓，以便發現吞噬現象。該病的極期除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞，主要吞噬紅細胞，也可吞噬血小闆及有核細胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細胞毒性藥物所緻的骨髓抑制鑒别。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細胞。
高細胞因子血症：在家族性HPS及繼發性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-幹擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。
血脂：可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢複正常。
肝功能：轉氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一緻。在全身感染時，可有低鈉血症、低白蛋白血症及血清鐵蛋白增多。
凝血象：在疾病活動時，常有凝血異常，特别是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血症，部分凝血活酶時間延長，在有肝受損時，其凝血酶原時間可延長。
腦脊液：中等量的細胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但很少有噬血細胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現，其腦脊液亦可能正常。
免疫學檢查：家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。
影像檢查：部分病人胸片可見間質性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發現異常，其改變為陳舊性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發現腦部鈣化。
疾病診斷
診斷标準：
①發熱超過1周，高峰≥38.5℃；
②肝脾腫大伴全血細胞減少（累及≥2個細胞系，骨髓無增生減低或增生異常）；
③肝功能異常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障礙（血纖維蛋白原≤1.5g／L），伴高鐵蛋白血症（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml）；
④噬血組織細胞占骨髓塗片有核細胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴結、肝、脾及中樞神經系統的組織學表現。
鑒别診斷
鑒别診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發性HPS，特别是與病毒相關性HPS的鑒别，因為病毒感染不但與病毒相關性HPS有關，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發。家族性HPS為常染色體隐性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認為，在2歲前發病者多提示為家族性HPS，而8歲後發病者，則多考慮為繼發性HPS。在2~8歲之間發病者，則要根據臨床表現來判斷，如果還難肯定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞病（惡組）相鑒别，二者在骨髓片上很難鑒别，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發經過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特别是肝、脾或其他器官發現異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。
并發症
出血、感染、多髒器功能衰竭和DIC。
治療方法
原發性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強支持治療和并發症的治療外，尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血幹細胞移植。繼發性HPS應作病因探索，治療應以基礎病與HPS并重。
家族性噬血細胞綜合征
a.化學療法：常用的化療藥物有細胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質激素聯用，亦可應用反複的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質激素合用。有的應用VP16、腎上腺皮質激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張在緩解時，應用上述藥物小劑量維持治療。
b.免疫治療：有人用環胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）亦可誘導緩解。
c.造血幹細胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學術研讨會上，日本學者Imashukn報告5例由EBV所緻的HPS，應用造血幹細胞移植，随後用環胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預後。
d．治療方案：國際組織細胞協會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2，連用3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神經症狀者，前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS，争取做異基因造血幹細胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療後根據病情停止治療。
繼發性噬血細胞綜合征
繼發性HPS針對病因進行相應治療。對HPS或高細胞因子血症的治療對策為：
①類固醇療法或大劑量甲基強的松龍沖擊；
②靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）；
③抑制T細胞活化的特異性抑制劑環孢菌素A或聯用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細胞球蛋白；
④直接拮抗細胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；
⑤為抑制或減少淋巴因子的供應源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報道應用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預後分析表明，對于不易與MH鑒别的HPS患者啟用化療是必需的；
⑥骨髓掃蕩性（根治性）治療和異基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血幹細胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優于常規化療和免疫抑制治療。
腫瘤相關性噬血細胞綜合征治療方案決定于疾病的類型，如HPS發生于治療前的免疫缺陷患者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如果HPS發生于化療後，而腫瘤已緩解則應停止抗腫瘤治療，同時抗感染，加用腎上腺皮質激素及VP16；對進展迅速的MAHS則應針對細胞因子所緻的損害進行治療，可用前述HLH94方案。
預防預後
Kaito等報道住院期間的危險因素為總膽紅質增加(P=0.0001)、血小闆進行性減少(P=0.0015)、貧血(P=0.002)和
血清ALP增高(P=0.005)。與死亡相關的危險因素為年齡>30歲，存在彌散性血管内凝血(DIC)(FDP>10μg/ml)，鐵蛋白（>500ng/ml）和β2微球蛋白(>3.0μg/ml)增高，貧血(Hb<100g/L)伴血小闆減少(<100×109/L)和黃疸。此外，無淋巴結腫大與預後不良顯著相關(P=0.022)。作者指出具有HPS危險因素的患者應該積極化療和支持治療。Imushuku，等認為高細胞因子血症，如IFN-γ增高與HPS的嚴重度相關。Ishii等強調血清TNF濃度>50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值為反映HPS病情發展的最敏銳的指标。Fujiwara等檢測小兒HPS32例，其中IFN-γ值29/32例、IL-6值31/32例、sIL-2R值30/32例增高，認為這三項的異常增高是HPS的預後指标。由單核／巨噬細胞由來的TNF-α、IL-1β值增高，分别見于9/16例，5/27例。
HPS預後不良，取決于潛在疾患的嚴重性及細胞因子暴（cytokinestorm）的強度，約有半數病例死亡。呈暴發性經過者病情急劇惡化，4周内死亡。生存者1～2周血細胞數恢複，肝功能恢複需較長時間（3～4周）。Kaito等報道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡，20例死亡者中13例(65%)為原因不明的HPS患者。Wong等報道40例東方人群反應性(R)HS，其中18例(45%)死于RHS或潛在疾病的并發症。Cline報道HPS23例中57%死亡。血液惡性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS組平均生存期分别為7個月、48個月，呈顯著性差異。T／NK-LAHS患者預後絕對不良。主要死亡原因為出血、感染、多髒器功能衰竭和DIC。Elizabeth等報道52例伴VAHS的緻死性傳染性單核細胞增多症(IM)，認為繼發于EB-VAHS的骨髓損害（組織細胞吞噬血細胞和骨髓壞死）在導緻IM死亡中起主要作用，死因為繼發感染和出血。
