定義
引起乙型病毒性肝炎的病原體。屬嗜肝DNA病毒科。
生物學特征
- 形态和結構
乙肝病毒在電子顯微鏡下可呈3種形态的顆粒結構:直徑約42nm的大球形顆粒、直徑約22nm的小球形顆粒以及管型顆粒。大球形顆粒(Dane 顆粒)為完整的病毒顆粒,由包膜和核衣殼組成,包膜含HBsAg、糖蛋白和細胞脂肪,核心顆粒内含核心蛋白(HBcAg)、環狀雙股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶,是病毒的完整形态,有感染性。小球形顆粒以及管型顆粒均由與病毒包膜相同的脂蛋白組成,前者主要由HBsAg形成中空顆粒,不含DNA和DNA多聚酶,不具傳染性;後者是小球形顆粒串聯聚合而成,成分與小球形顆粒相同。
- 病毒生活周期
HBV通過低親和力受體(如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等),黏附到肝細胞表面,再通過大包膜蛋白的preS1區與病毒受體結合介導細胞對病毒的内吞作用。鈉離子-牛磺膽酸供轉運多肽(NTCP)是介導HBV進入細胞和建立感染的重要受體,在内吞體病毒包膜和吞體膜融合将衣殼釋放入細胞質,衣殼被運送至核孔複合體内部的病毒基因組rcDNA釋放入細胞核。在細胞核内,rcDNA可能通過細胞的DNA複制機制轉化成共價閉合環狀DNA(cccDNA)。cccDNA有高度的穩定性,在細胞核内可以維持數月至數年,這是抗病毒治療結束後病毒反彈的根本原因,因此清除cccDNA對根治乙型肝炎具有決定性意義。病毒利用cccDNA轉錄出3.5kb,2.4kb,2.1kb及約0.8kb的mRNA,其中3.5kb為前基因組RNA(pgRNA),可反轉錄出基因組DNA并作為編碼病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模闆,HBsAg合成後在粗面内質網中多聚化,并轉運至高爾基體前腔以包裝核心顆粒,裝配好的HBV顆粒與亞病毒顆粒轉運至高爾基體進行HBsAg的糖基化修飾,最後以出芽方式将完整的病毒粒子分泌出宿主細胞而完成生活周期。
緻病性和免疫性
- 傳染源
急性乙肝患者、慢性乙肝患者和乙型肝炎病毒攜帶者是主要傳染源,乙型肝炎病毒感染者無論在潛伏期、急性期或慢性期,其血液都具有傳染性。HBsAg陽性持續6個月以上,沒有肝炎症狀的體征,肝功能等各項檢查都顯示正常,血清ALT和AST均在正常範圍,肝組織檢查顯示沒有明顯的異常症狀稱為乙型肝炎病毒攜帶者。慢性患者和病毒攜帶者作為傳染源的意義最大,其傳染性與病毒複制或體液中乙肝病毒的DNA含量呈正比。
- 傳播途徑
HBV主要的傳播途徑是血液傳播(輸血和血制品)。其次是母嬰傳播,即分娩前後及過程中由帶乙型肝炎病毒的母親感染新生兒,母乳喂養也可導緻母嬰傳播,該傳播途徑在中國占很大比重,慢性乙型肝炎患者中,40%~50%的患者均來源于母嬰傳播。第三是密切接觸傳播,如通過精液和陰道分泌物傳播病毒。第四是醫源性傳播,如消毒不徹底、不安全注射等。
(1)血液、血液制品等傳播:HBV在血液中大量存在,極少量含有病毒的血液或血制品進入人體即可導緻感染,除輸血外,血液透析、器官移植等均可傳播。
(2)母嬰垂直傳播:主要是指宮内感染、圍生期傳播以及分娩後傳播,攜帶有HBV的母親可以通過血流感染胎兒。
(3)密切接觸傳播:已證實涎液、汗液、陰道分泌物、精液、乳汁等體液中均含有乙肝病毒,密切的生活接觸,尤其是性接觸傳播是常見傳播方式。
(4)醫源性傳播:在醫療或預防工作中,由于未能嚴格按規章制度和操作規程而人為地造成病毒傳播,包括使用受污染或消毒不嚴的針管、針頭、采血器等。n
- 緻病機制n
肝細胞受損程度與機體免疫應答的強弱有關,HBV引起免疫病理損害的機制有以下幾種。
(1)病毒緻機體免疫應答低下:HBV感染時,對外膜抗原的體液抗體應答利于清除血液中的病毒顆粒,對核殼和複制酶抗原的細胞免疫應答清除病毒的同時也損害肝細胞。大多數免疫功能正常的成年人感染HBV後可通過天然免疫及适應性免疫應答的協調作用清除病毒,并産生HBV抗體,若不能有效清除病毒如免疫功能低下或受到抑制,則導緻病毒持續感染及在肝細胞内複制,形成慢性感染。HBV感染人體後也可抑制機體免疫功能,免疫功能低下者不能有效清除病毒,使感染遷延不愈繼而慢性化。對病毒抗原的免疫應答與病毒消除和緻病機制相關。
(2)病毒變異産生耐藥:HBV感染持續的原因通常是機體對病毒抗原的免疫應答低下,常見于病毒變異後的免疫逃逸,病毒可通過該機制逃避機體的特異性免疫應答使感染轉為慢性。HBV有高變異性的原因在于病毒有反轉錄複制過程,RNA聚合酶和反轉錄酶缺乏校正功能,容易發生錯誤。HBV在感染過程中由于人體免疫壓力和抗HBV藥物的影響易誘發變異,HBV變異後,可造成病毒不易清除并引起耐藥,降低抗病毒治療的療效。S基因的變異可發生HBsAg陰性的HBV變異株感染,出現“診斷逃逸”。前c/c區基因變異使HBeAg合成受阻,患者HBeAg陰性,但其病毒複制并不受影響,故可檢測到HBV DNA,甚至病毒載量較高;P區基因的變異則可直接影響抗病毒治療效果。
(3)抗體介導的免疫病理損害:HBV感染後血清中特異性抗體如HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab可直接清除血循環中遊離的病毒,但抗原抗體形成的免疫複合物可沉積于腎小球基底膜、關節滑液囊等處并激活補體,引起Ⅲ型超敏反應。免疫複合物也可沉積于肝細胞内,引起肝毛細血管栓塞,導緻急性肝壞死,表現為重症肝炎。HBV感染可使肝特異性脂蛋白抗原暴露,并作為自身抗原誘導機體産生自身抗體,通過直接和間接作用損傷肝細胞。
(4)細胞介導的免疫病理損害:免疫細胞通過識别細胞膜上的HLA-I類分子和病毒抗原發揮特異性CTL的直接殺傷靶細胞作用。細胞免疫是徹底清除病毒的重要因素,但對于機體來說是把雙刃劍,過度的細胞免疫反應可引發大面積的肝細胞損傷,導緻重症肝炎,但細胞免疫功能低下則不能有效清除病毒,易導緻感染慢性化。