藥品簡介
基本信息
商品名：威凡
語拼音：ZhusheyongFulikangzuo
其化學名稱為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇;伏力康唑;(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁醇-2
【性狀】本品為白色凍幹粉劑，或片劑。
【規格】伏立康唑注射用無菌粉末,每瓶200mg。
【貯藏】密閉，在室溫下保存。稀釋後的溶液：2℃到8℃保存，不超過24小時（放在冰箱内）。本品為密閉的無菌粉末。因此，從微生物學的角度來看，稀釋後必須立即使用。如果不立即靜脈滴注，除非是在無菌環境下稀釋，否則需保存在2℃到8℃的溫度下，保存時間不超過24小時。2℃到8℃時，24小時内本品的化學和物理性質保持穩定。
【包裝】30ml透明玻璃瓶。
【有效期】3年。
【使用和處理說明】本品使用時先用19ml注射用水溶解，溶解後的濃度為10mg/ml。本品僅供單次使用，未用完的溶液應當棄去。隻有清澈的、沒有顆粒的溶液才能使用。
藥理毒理
伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對所有檢測的曲黴屬真菌有殺菌作用。
微生物學
臨床試驗表明伏立康唑對曲黴屬，包括黃曲黴、煙曲黴、土曲黴、黑曲黴、構巢曲黴；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支黴和多育足分支黴和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉或治愈，參見後面的臨床經驗部分）。
其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉）的真菌感染包括鍊格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢黴屬、粗球孢子菌、冠狀耳黴、新型隐球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶黴、裴氏着色黴、足菌腫馬杜拉菌、拟青黴屬、青黴菌屬，包括馬尼弗氏青黴菌、爛木瓶黴、短帚黴和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。
體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢黴屬、鍊格孢屬、雙極黴屬、支孢瓶黴屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數的菌株。體外試驗表明伏立康唑對彎孢黴屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應采集标本進行真菌培養，并進行其他相關的實驗室檢查（血清學檢查和組織病理學檢查），以便分離和鑒定病原菌。
在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據此調整用藥方案。已發現對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導緻臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所緻的感染中，也有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的複雜性，很難确定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未确立。
耐藥性
關于念珠菌、曲黴菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在着交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關系尚未完全确立。如果臨床病例的分離菌呈現交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。
安全性資料
重複給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝髒。與其他抗真菌藥相似，實驗動物發生肝毒性時的血漿暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發現伏立康唑也可誘導腎上腺發生微小病變。其他對安全性藥理學、生殖毒性和潛在緻癌性的常規研究未發現伏立康唑對人體有特殊危害。
生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量時，對大鼠具有緻畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩後的研究中，給予大鼠低于人用治療劑量所達到的暴露量後，大鼠妊娠時間延長，分娩時間延長，引起難産導緻母鼠死亡，圍産期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種特異性，其中包括降低雌二醇的水平。
在賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）的臨床前資料中，重複給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細胞空泡形成以及激活肝髒和肺内巨噬細胞。既然在豚鼠最大化實驗（GMPT）中得到陽性結果，處方者應當了解靜脈制劑有引起過敏的可能性。基因毒性和生殖毒性研究表明賦形劑SBECD對人類沒有特殊的危害，尚未進行SBECD緻癌性的研究。
SBECD中有一種雜質為烷基化誘變劑，有證據表明其對齧齒類動物有緻癌性，所以應當認為這種雜質對人體也有緻癌的可能性。根據上述研究結果，靜脈制劑的療程不應超過6個月。
藥代動力學
特點
一般藥代動力學特點：分别在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有曲黴病危險因素(主要為淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發現，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點（包括吸收快，吸收穩定，體内蓄積和非線性藥代動力學）與健康受試者一緻。
由于伏立康唑的代謝具有可飽和性,所以其藥代動力學呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量（靜脈滴注或口服）後，24小時内其血藥濃度接近于穩态濃度。
如不給予負荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥後大多數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩态。吸收:口服本品吸收迅速而完全，給藥後1～2小時達血藥峰濃度。口服後絕對生物利用度約為96%。當多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分别減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。分布:穩态濃度下伏立康唑的分布容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結合率約為58%。
一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。代謝:體外試驗表明伏立康唑通過肝髒細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。
體内研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多态性，例如：15～2的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3～5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUCτ）平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。
伏立康唑的主要代謝産物為N-氧化物，在血漿中約占72%。該代謝産物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯着影響。排洩:伏立康唑主要通過肝髒代謝，僅有少于2%的藥物以原形經尿排出。
給予用放射性同位素标記過的伏立康唑後，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分别約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數的放射活性（>94%）在給藥（靜脈滴注或口服）後96小時内經尿排出。伏立康唑的終末半減期與劑量有關。口服200mg後終末半減期約為6小時。由于其非線性藥代動力學特點，終末半衰期值不能用于預測伏立康唑的蓄積或清除。
關系
藥代動力學—藥效動力學的關系在10項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數分别為2425ng/ml(四分位區間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區間2027-6302ng/ml)。在研究中未發現平均、最大和最低血藥濃度與治療結果有關。對臨床試驗資料中藥代動力學—藥效動力學的分析發現，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關。
特殊人群
特殊人群中的藥代動力學：
性别
在一項多劑量口服給藥的試驗中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分别高83%和113%。在同一試驗中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≧65歲）無顯着差異。在臨床應用中，不同性别的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性别調整劑量。
老年人
在一項多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性（≧65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分别高61%和85%。但健康老年女性（≧65歲）的Cmax和AUCτ與健康年輕女性（18-45歲）無顯着差異。治療研究中未按照年齡調整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應用本品無需調整劑量。
兒童
在35名免疫功能減退的兒童中進行一項群體藥代動力學研究，年齡為2到12歲，分别予以單劑或多劑靜脈給藥，其中24人為多劑量給藥。接受維持劑量為每12小時靜脈滴注4mg/kg的兒童，其平均穩态血藥濃度的中位數與每12小時給藥3mg/kg的成人相仿，分别為1186ng/ml和1155ng/ml。因此，推薦伏立康唑在2到12歲兒童中的維持劑量為：每12小時給藥4mg/kg。
腎功能損害者
中度到重度腎功能損害者（血肌酐值>2.5mg/dl）應用本品時，可發生賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）的蓄積。推薦劑量和腎功能監測可參見【用法用量】和【注意事項】。
肝功能損害者
單劑口服伏立康唑200mg後，輕度到中度肝硬化患者（Child-pughA和B）的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白結合率不受肝功能損害影響。在一項多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者（Child-pughB）的維持劑量為每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg,結果兩者AUCτ相仿。尚無嚴重肝硬化患者（Child-pughC）的藥代動力學資料。肝功能損害時的推薦劑量和監測見【用法用量】和【注意事項】。
适應症狀
本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其适應症如下：治療侵襲性曲黴病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。
詳細内容
使用說明
本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至2～5mg/ml。本品不宜用于靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，稀釋後每瓶滴注時間須1至2小時以上。
1.成人用藥靜脈滴注和口服的互換用法無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時第一天均應給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩态濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。
詳細劑量
靜脈滴注
負荷劑量（第1個24小時）每12小時給藥1次，每次6mg/kg（适用于第1個24小時）
維持劑量（開始用藥24小時後）每日給藥2次，每次4mg/kg
口服
患者體重≥40kg患者體重≥40kg
負荷劑量（第1個24小時）每12小時給藥1次，每次400mg每12小時給藥1次，每次200mg
維持劑量（開始用藥24小時後）每日給藥2次，每次200mg每日給藥2次，每次100mg
2.序貫療法靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經使伏立康唑血藥濃度達穩态。推薦劑量如下：
負荷劑量每12小時靜脈注射1次，每次6mg/kg（适用于第1個24小時）
靜脈滴注口服
維持劑量4mg/kg，每12小時給藥1次200mg，每12小時給藥1次
注意：口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg；體重<40kg的成年患者，每12小時1次，每次100mg。
3.療程：療程視患者用藥後的臨床和微生物學反應而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個月。4.劑量調整：在使用本品治療過程中，醫生應當嚴密監測其潛在的不良反應，并根據患者具體情況及時調整藥物方案。①靜脈給藥：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg靜脈滴注，可減為每日2次，每次3mg/kg。
與苯妥因或利福平合用時，建議伏立康唑的靜脈維持劑量增加為每日靜脈滴注2次，每次5mg/kg。②口服給藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重小于40kg的患者劑量調整為每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg,逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。
5.老年人用藥：老年人應用本品時無需調整劑量。
6.腎功能損害者用藥：中度到嚴重腎功能減退（肌酐清除率<50ml/min）的患者應用本品時，可發生賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應用靜脈制劑的利大于弊。
這些患者靜脈給藥時必須密切監測血清肌酐水平，如有異常增高應考慮改為口服給藥。伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少量藥物,無需調整劑量。靜脈制劑的賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）在血液透析中的清除率為55ml/min。
7.肝功能損害者用藥：急性肝損害者（谷丙轉氨酶ALT/GOT和谷草轉氨酶AST/GST增高）無需調整劑量，但應繼續監測肝功能以觀察是否有進一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無重度肝硬化者（Child-PughC）應用本品的研究。有報道本品與肝功能試驗異常增
高和肝損害的體征（如黃疸）有關，因此嚴重肝功能減退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監測藥物毒性。
8.兒童用藥伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲黴病患者22例，分别給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者治療有效。
9.青少年（12到16歲）在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。
不良反應
綜述
總體情況在治療試驗中最為常見的不良事件為視覺障礙、發熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血症、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關的，導緻停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。
視覺障礙
和伏立康唑有關的視覺障礙較為常見。臨床試驗中，大約30%的患者曾出現過視覺改變、視覺增強、視力模糊、色覺改變和/或畏光。視覺障礙通常為輕度，罕有導緻停藥者。
視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關。雖然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于視網膜，但其作用機制仍不清楚。一項研究中，以健康志願者為對象研究了伏立康唑治療28天對視網膜功能的影響，發現本品可減小視網膜電波波形的振幅、縮小視野和改變色覺。視網膜電圖通常用于檢測視網膜中的電流情況。停藥後14天視網膜電圖、視野和色覺即恢複正常。伏立康唑對視覺的影響在用藥早期即可發生，并持續存在于整個用藥期間。有證據表明視覺障礙與多次給藥有關。
皮膚反應
臨床試驗中，伏立康唑治療組發生皮膚反應者較為常見。這些皮膚不良事件的發生機制仍不清楚。但通常這些患者同時還患有其他嚴重的基礎疾病，需要同時接受多種治療。在臨床試驗中，與伏立康唑有關的皮疹發生率為6%（86/1493）。大多數的皮疹為輕到中度，包括Stevens-Johnson綜合症、中毒性表皮融解壞死和多形紅斑。一旦患者出現皮疹，必須進行嚴密觀察，若皮損加重，則必須停藥。亦有光過敏的報道，光敏反應在長期治療的患者中較為多見。嚴重皮膚反應極少見。建議伏立康唑治療期間避免強烈的日光直射。
其他禁忌
本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。本品禁止與CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因為本品可使上述藥物的血濃度增高，從而導緻Q-T間期延長，并且偶見尖端扭轉性室性心動過速（參見【藥物相互作用】）。
本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，後者可以顯着降低本品的血濃度。本品不可與麥角生物堿類藥物（麥角胺，二氫麥角胺）合用。麥角生物堿類為CYP3A4的底物，二者合用後麥角類藥物的血藥濃度增高可導緻麥角中毒。西羅莫司與伏立康唑合用時，前者的血濃度可能顯着增高，因此這兩種藥物不可同時應用。
本品禁止與利托那韋（每次400mg，每12小時1次）合用。健康受試者同時應用利托那韋（每次400mg，每12小時1次）與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯着降低。
利托那韋每次100mg，每12小時一次用于抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。本品禁止與依法韋倫同時應用。二者同時應用時，伏立康唑血藥濃度顯着降低，依法韋倫的血藥濃度則顯着增高。本品禁止與利福布丁同時應用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯着降低，利福布丁的血藥濃度則顯着增高。
