主要組織相容性複合體:緊密連鎖的基因群-中文百科頻道

發現史

主要組織相容性基因複合體最早在近交系小鼠（inbred mice strains）中發現，克拉倫斯·庫克·利特爾在做腫瘤組織移植實驗時發現不同小鼠個體間會有排異反應。喬治·斯内爾将移植時引起排異的抗原命名為組織相容性抗原，并指出了H-2複合體就是小鼠的主要組織相容性複合體，這是最早發現的MHC基因座。因其貢獻，斯内爾獲得了1980年的諾貝爾生理學或醫學獎。

分類

根據基因的位置和功能，主要組織相容性複合體分為三類，分别為MHC class I,MHC class II,MHC class III.

MHC class I（MHC I）：位于一般細胞表面上，可以提供一般細胞内的一些狀況，比如該細胞遭受病毒感染，則将病毒外膜碎片之氨基酸鍊（peptide）透過MHC提示在細胞外側，可以供殺手CD8+ T細胞等辨識，以進行撲殺。

MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：大多位于抗原呈遞細胞（APC)上，如巨噬細胞等。這類提供則是細胞外部的情況，像是組織中有細菌侵入，則巨噬細胞進行吞食後，把細菌碎片利用MHC提示給輔助T細胞，啟動免疫反應。

MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要編碼補體成分，腫瘤壞死因子（TNF），熱休克蛋白70（HSP70)和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)。

研究簡介

主要組織相容性複合體是早期從組織器官移植實驗中發現的，也是當今免疫遺傳學的主要内容。在人群或同種動物不同個體間進行皮膚移植時出現的排斥反應，具有記憶性、特異性和可轉移性等免疫反應的基本特征，故從20世紀40年代起就确認移植排斥反應是一種典型的免疫現象。引起排斥反應的抗原稱移植抗原(transplantation antigen)或組織相容性抗原(histocompatibility antigen)。此等抗原存在于細胞表面，無器官特異性，不同個體間其抗原特異性互不相同，但同卵雙生及純系動物不同個體之間，其抗原特異性完全一緻。

組織相容性抗原包括多種複雜的抗原系統。凡能引起快而強的排斥反應者稱為主要組織相容性抗原系統，引起慢而弱的排斥反應者稱為次要組織相容性抗原系統。若供者、受者雙方的多個次要組織相容性抗原不匹配，同樣會迅速發生明顯的排斥反應。現已證明，MHC不僅控制着同種移植排斥反應，更重要的是與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀态的産生均密切相關。因此，MHC的完整概念是指脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識别、調節免疫應答的一組緊密連鎖基因群。

關于MHC的發現、基因組成和功能的了解，多基于小鼠實驗。因此，從20世紀30年代起已确定小鼠的MHC位于第17号染色體上，稱為H2複合體。H2複合體由K區、I區、S區和D區組成，其中I區又分為IA和IE兩個亞區，其基因編碼産物稱為I區相關抗原(I region associated antigen，Ia)。

MHC基因

關于MHC的發現、基因組成和功能的了解，多基于小鼠實驗。因此，從20世紀30年代起已确定小鼠的MHC位于第17号染色體上，稱為H2複合體。H2複合體由K區、I區、S區和D區組成，其中I區又分為IA和IE兩個亞區，其基因編碼産物稱為I區相關抗原（Iregionassociatedantigen; IaantigenI）。

1958年Dausset等發現，多次接受輸血的患者、多産婦和用同種白細胞免疫的志願者血清中，存在不同特異性的白細胞抗體，用這些抗體鑒定出許多不同特異性的白細胞抗原，稱為人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。通過家系和人群遺傳分析發現，人類MHC位于第6号染色體上，稱為HLA複合體。

各種脊椎動物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恒河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和雞的MHC分别稱為RhLA、ChLA、DLA、RLA、GpLA、AgBⅠ（H-1Ⅰ）和B。

1980年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset，三人的研究為移植免疫學的确立奠定了基礎。貝納塞拉夫是美國醫學家和免疫學家, 在研究器官移植排斥現象時, 發現了MHC（主要組織相容性複合體）中的免疫應答基因（Ir）, 指出免疫現象由此基因所控制, 将免疫學在遺傳學的基礎上推向了高潮。

斯奈爾是美國免疫學家, 他通過對小鼠的組織移植實驗提出: 不同個體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的, 即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在于某一染色體的有限區域, 這一區域被稱為主要組織相容性複合體（MHC）。多塞是法國免疫學家, 他發現了人類白細胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因, 即相當于小鼠的H基因; 還證實人類和其他許多動物都具有MHC。MHC結構十分複雜，其多樣性由多基因性和多态性兩方面構成。

MHC基因結構特點

多基因性

多基因性指複合體由多個位置相鄰的基因座位所組成，編碼産物具有相同或相似的功能。

多基因性：基因複合體由多個緊密相鄰的基因座位組成，其編碼産物具有相同或相似的功能。

例如：小鼠H-2：17号染色體：6号染色體短臂（6P21.31），全長3600-4000kb，224個基因座位（128個功

能基因，96個假基因）。

多态性

多态性：群體中在同一個HLA基因座位上存在兩個或兩個以上等位基因。

HLA的遺傳特點:高度多态性；單體型遺傳；連鎖不平衡。

1）複等位基因

位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為複等位基因。HLA複合體的每一座存在為數衆多的複等位基因，由于各個座位基因是随機組合的，故人群中的基因型可達千萬之多。

複等位基因和共顯性導緻了HLA的多态性。

2）共顯性表達

一對等位基因同為顯性稱為共顯性。在雜合子狀态下，等位基因均表達出相應産物。

共顯性大大增加了人群中HLA表型的多樣性。

MHC多态性的意義：

1.擴大種群對抗原肽的提呈範圍，有利于維持種群的生存與延續。

（HLA産物的多态性主要表現在抗原結合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同）

2.不利于器官移植中供體的選擇。

擇偶影響

MHC不僅可以使身體識别外來入侵者，人體通過身體的汗液、體味、唾液滲出的MHC，還在愛情中産生一定的作用。研究發現，情侶間的MHC，差異越大，相互的愛意越濃。

對于人類和動物來說，選擇與自身擁有的MHC基因不同的配偶是很有意義的，這将使後代擁有更為多樣的免疫基因，從而對疾病更具抵抗力。2013年3月，德國蒂賓根大學的免疫學系和蛋白質組研究中心的研究人員和薩蘭大學的科學家進行合作，成功找到了MHC基因的氣味信息。MHC基因決定了細胞的表面向免疫系統殺傷細胞呈現出何種MHC縮氨酸。MHC縮氨酸同時也發散着含有MHC基因信息的氣味。通過實驗，科學家們發現了一些能夠識别和區分多種MHC縮氨酸的特殊細胞。通過對小白鼠進行實驗，研究人員發現MHC縮氨酸能夠在尿液中自然産生，而這些MHC縮氨酸能夠讓小白鼠識别出大多數其他同類的基因。然而，到目前為止，研究人員還尚未在人類的尿液，汗液或者唾液裡偵測到MHC縮氨酸。

生理意義

1、MHC抗原最初是作為移植抗原而被發現的，是引起移植排斥的主要抗原系統。這種抗原不合，即可引起受體的免疫應答，排斥移植的供體組織。70年代後證明MHC分子還具有重要的免疫生理功能。

MHC分子在免疫應答過程中參與抗原識别。70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實驗中發現殺傷 T細胞在殺傷感染病毒的靶細胞時，隻能殺傷同系感染靶細胞，而對不同系的感染靶細胞則無殺傷作用，稱這種現象為遺傳限制性。随後證明殺傷T細胞與靶細胞的MHC必需一緻才有殺傷作用，因此又稱此現象為MHC限制性。

2、人們還發現外周血B細胞和單核細胞等非T細胞在體外能誘導某些自身反應性T細胞發生增殖反應，稱這種現象為自身混合淋巴細胞反應(AMLR)，并證明這是由非T細胞上MHCⅡ類抗原引起的。這種自身反應性T細胞在體内可能具有增強或抑制免疫功能的作用，借以維持機體的免疫穩定性，因此MHC分子也參與免疫調節作用。

3、研究證明，MHC分子對T細胞在胸腺内的分化成熟過程也起重要作用。體外研究發現:去除胸腺中MHCⅡ類抗原陽性的基質細胞，則T4T細胞的發育受阻，在胸腺培養細胞中加入抗MHCⅡ類抗原的單克隆抗體，也能阻止T4 T細胞的發育。目前認為MHC分子在T細胞自身耐受的形成和T細胞庫的産生中都起着重要作用。

4、現已證明，MHC不僅控制着同種移植排斥反應，更重要的是與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀态的産生均密切相關。因此，MHC的完整概念是指脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識别、調節免疫應答的一組緊密連鎖基因群。

HLA研究

研究發現許多疾病與某些HLA等位基因或HLA單倍型确實呈現明顯的相關性。HLA複合體位于第6号染色體短臂上大約4000kb範圍内，由一群密切連鎖的基因組成。HLA複合體是迄今已知的人體最複雜的基因體系。從着絲點一側起依次為Ⅱ類基因、Ⅲ類基因和Ⅰ類基因區域所在。

Ⅰ類基因區包括HLA-A、B、C位點的等位基因，編碼HLA-A抗原、B抗原和C抗原等經典的Ⅰ類抗原（分子）。近年來相繼發現大量與Ⅰ類基因結構相似的基因，已被正式命名的有HLA-E、F、G、H、J、K、L。其中HLA-E、F、G基因可編碼非多态性的Ⅰ類樣抗原（或非經典Ⅰ類抗原），但它們的确切功能尚未清楚。HLA-H、J、K、L則屬于假基因。Ⅱ類基因區十分複雜，主要包括HLA-DP、DQ、DR三個亞區和新近确定的DN、DO、DM等3個亞區。該區的基因是以它們所編碼的肽鍊（α、β）直接命名，如DRA、DRB1、DRB2等。已知該區至少存在7個編碼α鍊和16個編碼β鍊的基因，其中有的基因有表達功能，有的功能不明，有的屬于假基因。

現在證明，在Ⅱ類基因區内存在與内源性抗原處理和遞呈相關的基因，即LMP和TAP。LMP又稱蛋白酶體相關基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7兩個基因組成，其編碼産物LMP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease）與内源性抗原的處理有關。TAP為多肽轉運體基因，包括TAP1和TAP2兩個基因，其編碼産物TAP(transporter of antigenic peptides）與抗原肽的轉運有關。HLA複合體Ⅰ類和Ⅱ類區基因名稱見表5.1。

Ⅲ類基因區内已定位的至少有36個基因，其中與免疫系統有關的基因有C4B、C4A、C2、Bf、腫瘤壞死因子（TNFA、TNFB）和熱休克蛋白70(HSP70），分别編碼C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B兩側，還有與免疫系統無明顯關系的CYP21B和CYP21A兩個基因，編碼21-羟化酶。大多數Ⅲ類基因産物合成後分泌到體液中去。具體内容見有關章節。HSP70主要在胞漿内，與其他蛋白質肽鍊的折疊、轉位有關，亦可見于MΦ細胞和B細胞的内體（endosome）和膜表面，其作用為阻止内體中抗原的降解，并使之與Ⅱ類分子聯合。