化学名称
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇
分子结构式
理化性质
白色或类白色结晶性粉末,从乙酸乙酯中得到乳白色结晶,MP158-160℃。微臭,稍具苦咸味。溶于水(1:100),乙醇(1:200),氯仿(1:250),微溶于乙醚,难溶于二甲基甲酰氨,溶于无机酸。饱和水溶液pH 5左右。避光保存。氨基甲酸酯从甲氰中得到结晶,MP 151-152℃。氢化琥珀酸酯MP 109℃。磷酸酯结晶, MP 237-238℃。苯甲酸盐MP 102℃。
药理学
除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外,近年来,广泛地应用于抗厌氧菌感染。本品的硝基,在无氧环境中还原成氨基而显示抗厌氧菌作用,对需氧菌或兼性需氧菌则无效。对下列厌氧菌有较好的抗菌作用:①拟杆菌属,包括脆弱拟杆菌;②梭形杆菌属;③梭状芽孢杆菌属,包括破伤风杆菌;④部分真杆菌;⑤消化球菌和消化链球菌等。
口服吸收良好(>80%),口服250mg或500mg,1〜2小时血清药物浓度达峰,分别为6μg/ml和12μg/ml。静脉滴注本品15mg/kg,以后每6小时滴注7.5mg/kg,血浆药物浓度达稳 态时峰浓度为25μg/ml,谷浓度可达18μg/ml。本品在体内分布广泛,可进人唾液、乳汁、肝脓肿的脓液中,也可进入脑脊液(正常人脑脊液中的浓度可达血液的50%)。在体内,经侧链氧化或与葡萄糖醛酸结合而代谢,有20%药物则不经代谢。其代谢物也有一定活性。甲硝唑及其代谢物大量由尿排泄(占总量的60%〜80%),少量由粪排出(6%〜15%)。t1/2约为8小时。
适应症
主要用于治疗或预防上述厌氧菌引起的系统或局部感染,如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染,对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。治疗破伤风常与破伤风抗毒素(TAT)联用。还可用于口腔厌氧菌感染。
用法和用量
由于剂型及规格不同,用法用量请仔细阅读药品说明书或遵医嘱。大剂量可致抽搐。
用途
用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。
药理毒理
本品为硝基咪唑衍生物,可抑制阿米巴原虫的氧化还原反应,使原虫氮链发生断裂。体外试验证明,药物浓度为1~2mg/L时,溶组织阿米巴于6~20/小时即可发生形态改变,24小时内全部被杀灭,浓度为0.2mg/L.时,72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用,其机理未明。 甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用,它在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用,抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成,从而干扰细菌的生长、繁殖,最终致细菌死亡。 对某些动物有致癌作用。
药效学
本品为硝基咪唑衍生物,可抑制阿米巴原虫氧化还原反应,使原虫氮链发生断裂。体外试验证明,药物浓度为l~2mg/L时,溶组织阿米巴于6~20小时即可发生形态改变,24小时内全部被杀灭,浓度为0.2g/ml时,72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用,其机理未明。抗菌谱包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭形杆菌、产气芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌属和消化链球菌属等。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。甲硝唑对缺氧情况下生长的细胞和厌氧微生物起杀灭作用,它在人体中还原时生成的代谢物,也具有抗厌氧菌作用,但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。药物的硝基还原成一种细胞毒,从而作用于细菌的DNA代谢过程,抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成,干扰细菌的生长、繁殖,最终导致细胞死亡。而耐药菌往往缺乏硝基还原酶。
药动学
口服或直肠给药后能迅速而完全地吸收,蛋白结合率<20%,吸收后广泛分布于各组织和体液中,且能通过血脑屏障,药物有效浓度能够出现在唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。有报道,药物在胎盘、乳汁、胆汁的浓度与血浆浓度相似。健康人脑脊液中血药浓度为同期血药浓度的43%。少数脑脓肿患者,每日服用1.2~1.8g后,脓液的药浓度(34~45μg/ml)高于同期的血药浓度(ll~35μg/ml)。耳内感染后其脓液内的药物浓度在8.5μg/ml以上。口服后l~2小时血药浓度达高峰,静脉给药后20分钟达峰值。有效浓度能维持12小时。口服0.25、0.4g、0.5g、2g后的血药峰值分别为6、9、12、40g/ml。肛栓0.5g及1g直肠给药后8~10小时,血药峰值分别为5.1及7.3μg/ml。T1/2为7~7.8小时。本品经肾排出60~80%,约20%的原形药从尿中排出,其余以代谢产物(25%为葡糖醛酸结合物。14%为其他代谢结合物)形式由尿排出。10%随粪便排出。14%从皮肤排泄。
用法用量
1、成人常用量(1)肠道阿米巴病,一次0.4~0.6g,一日3次,疗程7日;肠道外阿米巴病,一次0.6~0.8g,一日3次,疗程20日。(2)贾第虫病,一次0.4g,一日3次,疗程5~10日。(3)麦地那龙线虫病,一次0.2g,疗程7日。(4)小袋虫病,一次0.2g,一日2次,疗程5日。(5)皮肤利什曼病,一次0.2g,一日4次,疗程10日。间隔10日后重复一疗程。(6)滴虫病,一次0.2g,一日4次,疗程7日;可同时用栓剂,每晚0.5g置入阴道内,连用7~10日。(7)厌氧菌感染,口服每日0.6~1.2g,分3次服,7~10日为一疗程。
2、小儿常用量(1)阿米巴病,每日按体重35~50mg/kg,分3次口服,10日为一疗程。(2)贾第虫病,每日按体重15~25mg/kg,分3次口服,连服10日;治疗麦地那龙线虫病、小袋虫病、滴虫病的剂量同贾第虫病。(3)厌氧菌感染,口服每日按体重20~50mg/kg.
不良反应
15—30%病例出现不良反应,以消化道反应最为常见,包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛,一般不影响治疗;神经系统症状有头痛、眩晕,偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等,大剂量可致抽搐。少数病例发生等麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等,均属可逆性,停药后自行恢复。
(1)静脉给药的不良反应。最严重的为癫痫发作和周围神经病变。后者主要表现为肢端麻木和感觉异常。某些病例长程用药时,周围神经病变持续。其他常见的不良反应有①胃肠道症状,恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、口腔金属味;②可逆性粒细胞减少;③红斑疹、荨麻疹;④中枢神经系统症状,如头痛、眩晕、晕厥、共济失调和精神错乱;⑤局部反应如血栓性静脉炎;⑥其他有发热、尿色发黑,可能为本品代谢物所致,似无临床意义。
(2)口服时的不良反应。①肠胃道症状,如恶心、厌食、呕吐、腹泻、中上腹不适、腹部痉挛、便秘。②口腔偶有口腔明显金属异味、舌苔厚、舌炎和胃炎,可能与念珠菌急剧增长有关。③血液系统可逆性粒细胞和红细胞减少。④心血管心电图T波平坦。⑤中枢神经系统癫痫、周围神经病变、眩晕、共济失调、精神错乱、易兴奋、抑郁、乏力和失眠。⑥过敏、荨麻疹、红斑疹、潮红、鼻充血、阴道或外阴干燥、发热。⑦泌尿系排尿困难、膀胱炎、多尿、尿失禁、黑尿。⑧其他阴道霉菌过长、性欲减退、直肠炎、关节痛似血清病。应用本品时若饮酒,可出现腹部不适、恶心、呕吐、潮红、头痛、酒味改变;罕见胰腺炎,停药后即消退;节段性回肠炎患者大剂量长程用药,其胃肠道癌肿、乳房癌的发病率增高,原因不明。
(3)逾量表现有报道口服本品27mg/kg,每日3次,共20天;或首剂75mg/kg,继以7.5mg/kg维持,未见不良反应。意外顿服15g,出现恶心、呕吐和共济失调。恶性肿瘤患者用本品作为放射致敏剂,隔日给药6一10.4g,5—7天后出现癫痫、周围神经病变等神经毒性反应。
可引起胃肠道反应恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻。个别病例头痛、失眠、皮疹、白细胞减少,麻木、感觉异常、运动障碍、共济失调、情绪失常、可引起过敏性暂时近视、剥脱性皮炎。
[心血管系统]注射此药患者,6%可发生血栓形成性静脉炎。
[呼吸系统]首次报道此药可致肺炎,1例有花粉过敏史并口服避孕药多年,患复发性阴道炎,用此药治疗当天即发生高热、咳嗽、结膜炎及周身斑丘疹,胸部X线检查示肺浸润及双侧胸腔积液。
[神经系统]一般剂量可引起头痛、头晕、共济失调、抑郁、甚至癫痫样发作但罕见。大剂量或治疗时间长可发生严重的中枢神经系统毒性作用,如惊厥、共济失调及意识错乱,偶尔出现末梢感觉神经病变。静脉用药可发生头痛、发热、头晕及虚脱。
[消化系统]可发生食欲不振、口有金属味、恶心、呕吐、腹痛及腹泻,症状的严重性大多与剂量有关。
[泌尿系统]可出现尿道不适及黑色尿。
[造血系统]可有轻度的白细胞及中性细胞减少,1例用药1周后有骨髓受抑制现象;1例发生粒细胞减少,停药3天后有改善;2例发生再生障碍性贫血。
[皮肤]此药可致瘙痒及皮疹。1例发生固定性药疹及玫瑰糠疹样皮疹。1例首次服0.4g,服后40分钟感全身皮肤瘙痒,继而面颈、躯干及四肢出现大小不等淡红色丘疹,搔之迅速融合成片。
禁忌症
有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。
(1)孕妇药物可透过胎盘、迅速进入胎儿循环。动物实验发现腹腔内给药对胎仔具毒性,而口服给药并无毒性。本品对胎儿的影响尚无足够和严密的对照研究,因此孕妇只有具明确指证时才选用本品。
(2)本品在乳汁中的浓度与血中浓度相似。乳母是否停药或中断授乳取决于用药的必要性。若必须用药,应中断授乳。
(3)年人用本品时药动学有所改变,因此需监测血药浓度。
(4)对本品和其他咪唑类药物有过敏史者应禁用。
(5)本品为硝咪唑类药物,血液恶液质者应慎用。
(6)孕妇及哺乳期妇女禁用。
(7)原有肝脏疾患者,剂量应减少。出现运动失调或其他中枢神经系统症状时应停药。
有活动性中枢神经系统疾患和血液病者亦禁用动物实验中有致癌、致畸胎、致突变作用。
哺乳期妇女、妊娠3个月内的孕妇、有中枢神经系统病变和血病患者禁用。
有肝脏病者剂量宜减少。
注意事项
(1)对诊断的干扰:本品的代谢产物可使尿液呈深红色。
(2)原有肝脏疾患者剂量应减少。出现运动失调或其他中枢神经系统症状时应停药。重复一个疗程之前,应做白细胞计数。厌氧菌感染合并肾功能衰竭者,给药间隔时间应由8小时延长至12小时。
(3)本品可抑制酒精代谢,用药期间应戒酒,饮酒后可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状。
药物相互作用
(1)本品可减缓口服抗凝血药(如华法林等)的代谢,而加强其作用,使凝血酶原时间延长。
(2)西咪替丁等肝酶诱导剂可使本品加速消除而降效。
(3)本品可抑制乙醛脱氢酶,因而可加强乙醇的作用,导致双硫醒反应。在用药期间和停药后1周内,禁用含乙醇饮料或药品。
制剂
片剂:每片0.2g。
注射液:50mg(10ml);100mg(20ml);500mg(100ml);1.25g(250ml);500mg(250ml)。甲硝唑葡萄糖注射液:250ml,含甲硝唑0.5g及葡萄糖12.5g。
栓剂:每个0.5g;1g。直肠给药,1次0.5g,1日1.5g。甲硝唑阴道泡腾片:每片0.2g。阴道给药,1次0.2〜0.4g,7日为一疗程。
药典介绍
【鉴别】 (1) 取本品约10mg,加氢氧化钠试液2ml微温,即得紫红色溶液;滴加稀盐酸使成酸性即变成黄色,再滴加过量氢氧化钠试液则变成橙红色。
(2) 取本品约0.1g,加硫酸溶液(3→100)4ml,应能溶解;加三硝基苯酚试液10ml,放置后即生成黄色沉淀。
(3) 取吸收系数项下的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA)测定,在277nm的波长处有最大吸收,在241nm的波长处有最小吸收。
(4) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集112 图)一致。
【检查】乙醇溶液的澄清度与颜色 取本品,加乙醇溶解并稀释成每1ml中约含5mg的溶液,溶液应澄清;如显浑浊,与1号浊度标准液(附录Ⅸ B)比较,不得更浓;如显色,与黄色或黄绿色2号标准比色液(附录Ⅸ A)比较不得更深。
有关物质 避光操作。取本品约100mg,置100ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取适量,用流动相稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液,作为供试品溶液;另取2-甲基-5-硝基咪唑对照品约20mg,置100ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液2ml与对照品溶液1ml,置同一100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水(20:80)为流动相,检测波长为315nm,理论板数按甲硝唑峰计算不低于2000,甲硝唑峰与2-甲基-5-硝基咪唑峰的分离度应不小于2.0。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使甲硝唑色谱峰的峰高为满量程的10%;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与2-甲基-5-硝基咪唑相同保留时间的色谱峰,其峰面积不得大于对照溶液中甲硝唑峰面积的0.5倍(0.1%);各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中甲硝唑峰面积(0.2%)。
干燥失重 取本品,在105 ℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5 %(附录Ⅷ L)。
炽灼残渣 取本品1.0g,依法检查(附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1 %。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之十。
【含量测定】 取本品约0.13g ,精密称定,加冰醋酸10ml溶解后,加萘酚苯甲醇指示液2 滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于17.12mg 的C6H9N3O3。
【类别】抗厌氧菌药、 抗滴虫药。
【生产企业】
山西津华晖星制药有限公司、浙江尖峰海洲制药有限公司、武汉五景药业有限公司、山东健康药业有限公司、云南铭鼎药业有限公司、河南天方药业股份有限公司、开开援生制药股份有限公司、沈阳市良苑制药厂、北京曙光药业有限责任公司、邯郸市赵都制药厂、四川迪康科技药业股份有限公司、江苏吴中实业股份有限公司苏州第六制药厂、济南中联博康药业有限公司、新疆博乐市制药厂。