依西美坦片:抗腫瘤藥-中文百科頻道

藥品性狀

本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

藥理作用

乳腺癌細胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經期後循環中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周組織中的芳香酶将腎上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睾酮）轉化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經後激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結構上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的僞底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結合而使其失活（該作用也稱“自毀性抑制”），從而明顯降低絕經婦女血液循環中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不産生明顯影響。

毒理研究

單次給藥毒性：小鼠單次經口給藥劑量達3200mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的640倍）時，出現死亡。大鼠和犬單次劑量分别為5000mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分别約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍）時，動物出現死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分别達400mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分别約為人臨床推薦劑量的80倍和4000倍）時，動物出現驚厥。臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達600mg連續給藥12周時，均表現出良好的耐受性。

生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天内，大鼠給予本品，泌乳期繼續給藥21天，其劑量為4mg/kg/日（按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的1.5倍）時，出現胎盤重量增加；劑量大于或等于20mg/kg/日時，出現妊娠期延長、分娩異常或困難，同時也觀察到吸收胎增加、活胎數減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等于810mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的320倍）時，未出現明顯緻畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日（按體表面積計算，約為推薦人臨床用劑量的70倍）時，出現胎盤重量降低；

劑量為270mg/kg/日時，出現流産、吸收胎增加和胎兔體重降低；劑量小于或等于270mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的210倍）時，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現流産的潛在危險。交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦量的200倍）時，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。

本品劑量為20mg/kg/日（按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的8倍）時，對雌性大鼠生育力參數（如卵巢功能、交配行為、受孕率）無影響，但使平均窩仔數降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數增多及黃體數減少。大鼠經口給予放射标記的14C-依西美坦1mg/kg後，發現其可通過胎盤，給藥後15分鐘在乳汁中出現帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥後24小時，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經乳汁分泌，故哺乳期婦女應慎用本品。

遺傳毒性

本品在Ames試驗和V79中國倉鼠肺細胞試驗中未表現出緻突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細胞表現出緻突變作用，但小鼠微核試驗結果陰性。本品不增加大鼠肝細胞的程序外DNA合成。

緻癌性

目前尚無本品緻癌作用的研究資料。

藥代動力學

據文獻報告，絕經的健康女性口服放射标記的依西美坦後，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐後，血漿中依西美坦水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進行代謝，代謝産物無活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿和糞中排洩，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。

依西美坦的平均終末半衰期為24小時。乳腺癌晚期絕經後女性的吸收較健康絕經女性快，達峰時間分别為1.2小時和2.9小時。重複給藥後，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經女性低45%，而循環中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。中或重度肝腎功能不全者，單次口服依西美坦後的AUC較健康志願者高3倍。

用法用量

一次一片（25mg），一日一次，飯後口服。輕度肝腎功能不全者不需調整給藥劑量。

不良反應

本品主要不良反應有：惡心、口幹、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其次文獻報道還有高血壓、抑郁、焦慮、呼吸困難、咳嗽。其他還有淋巴細胞計數下降、肝功能指标（如丙氨酸轉移酶等）異常等。在臨床試驗中，隻有3%的病人由于不良反應終止治療，主要在依西美坦治療的前10周内；由于不良反應在後期終止治療者不常見（0.3%）。