主要成分
通用名：枸橼酸西地那非
化學名：
1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸鹽
拼音名：
JUYUANSUANXIDINAFEI
英文名：
SILDENAFILCITRATE
分子式：
C22H30N6O4S·C6H8O7
分子量：
666.70
規格：
（1）25mg（2）50mg(3)100mg
性狀：
本品為藍色菱形薄膜衣片。
用途
枸橼酸西地那非是醫藥中間體。
枸橼酸西地那非是一種對環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑，作為治療陽痿的專用藥物。
藥理作用
本品是治療勃起功能障礙的口服藥物，它是西地那非的枸橼酸鹽，一種環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑。
它是西地那非的枸橼酸鹽，一種對環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。
作用機制：陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體内一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶，導緻環磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體内平滑肌松弛，血液流入。
藥效學
西地那非對陰莖勃起反應的作用：西地那非（Sildenafil，VIagra，萬艾可）是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中（包括血小闆、血管和内髒平滑肌、骨骼肌），表達低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強一氧化氮(NO)－cGMP途徑，升高cGMP水平而導緻陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激産生自然的勃起反應。勃起反應一般随西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。實驗顯示，藥效可持續至4小時，但反應較2小時時弱。
西地那非對心肌的反應：
不論正常或病變的心髒傳導組織、心肌細胞、内皮細胞、淋巴組織中均不存在PDE5，因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接影響心肌收縮功能。
西地那非對心髒參數的影響：
正常男性志願者單劑口服西地那非100mg，未發生有臨床意義的心電圖改變。8位穩定性缺血性心髒病患者在Swan－Ganz導管監測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結果：靜息狀态下，患者的收縮和舒張壓較基線時分别下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性志願者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運動時上述的血流動力學應答仍存在。
西地那非對血壓的反應：
健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導緻卧位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥後1-2小時血壓下降最明顯，服藥後8小時與安慰劑組無差别。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關。同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應用西地那非的嚴格禁忌證。西地那非對血壓的最大作用發生在約給藥後1小時，即與藥物血漿峰值一緻。
因此，在西地那非的血漿藥物峰值濃度時，性活動可能誘發心髒事件。雖然西地那非引起的低血壓反應輕而短暫（一般4小時内血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可産生明顯的和更長時間的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時内（約6個半衰期）可洗脫藥物。美國心髒學院和美國心髒學會已明确指出24小時内使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。
西地那非對視覺的影響：
研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、視網膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響。可有一過性蘭/綠顔色辨别異常。無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉（NO供體）的抗人類血小闆凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。健康志願者單劑口服西地那非100mg後，精子的活動力和形态未受影響。本品為蘭色菱形薄膜衣。
動力學
西地那非口服後吸收迅速，絕對生物利用度約40%。其藥代動力學參數在推薦劑量範圍内與劑量成比例。消除以肝髒代謝為主（細胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝産物，其性質與西地那非近似，細胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強效抑制劑（如紅黴素、酮康唑、伊曲康唑）以及細胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導緻西地那非血漿水平升高。西地那非及其代謝産物的消除半衰期約4小時。空腹狀态給予25～100mg時，約1小時内達最大血漿濃度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代謝産物N-去甲基代謝産物（N-desmethyl）對PDE5選擇性強度約為50%，蛋白結合率為96%。在總西地那非最大血漿濃度時，遊離西地那非Cmax是22ng/ml。口服或靜脈給藥後，西地那非主要以代謝産物的形式從糞便中排洩（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排洩（約為口服劑量的13%）。
特殊人群的藥代動力學：
老年人：健康老年志願者（≥65歲）的西地那非清除率降低，遊離血藥濃度比年青健康志願者（18－45歲）約高40%。
腎功能不全：
有輕度（肌酐清除率等于50-80ml/分）和中度（肌酐清除率等于30-49ml/分）腎損害的志願受試者單劑口服西地那非50mg的藥代動力學沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志願受試者，西地那非的清除率降低，與無腎髒受損的同年齡組志願者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。
肝功能不全：
肝硬變（Child-Pugh分級A級和B級）志願受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志願者相比，AUC和Cmax分别增高84%和47%。因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會導緻血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。
用法用量
對大多數患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1小時服用；但在性活動前0.5～4小時内的任何時候服用均可。基于藥效和耐受性，劑量可增加至100毫克（最大推薦劑量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。
下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關：年齡65歲以上（增加40%）、肝髒受損（如肝硬化，增加80%）、重度腎損害（肌酐清除率﹤30ml/分，增加100%）、同時服用強效細胞色素P4503A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、紅黴素增加182%、saquinavir增加210%。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。研究表明，HIV蛋白酶抑制劑Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了11倍）。有鑒于此，建議服用Ritonavir的患者，每48小時内用藥劑量最多不超過25mg。
特殊人群用藥
孕婦及哺乳期婦女用藥：
西地那非不适用于婦女。
兒童用藥：
西地那非不适用于新生兒、兒童。
老年用藥：
健康老年志願者（≥65歲）的西地那非清除率降低（見“【藥代動力學】：特殊人群的藥代動力學”）。鑒于血藥濃度較高可能同時增加療效和不良事件的發生，故起始劑量以25mg為宜（見【用法用量】）。
不良反應
頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞及視覺異常等。視覺異常為輕度和一過性的，主要表現為視物色淡、光感增強或視物模糊。
禁忌症
服用任何劑型硝酸酯類藥物的患者，無論是規律或間斷服用，均為禁忌症。對西地那非（萬艾可）中任何成分過敏的患者禁用。
注意事項
西地那非-硝酸酯類影響血壓的相互作用，可從給藥開始持續到整個6小時的觀察期内。所以，在任何情況下，聯合給予西地那非和有機硝酸酯類或提供NO類藥物（如硝普鈉）均屬禁忌。
以下患者慎用西地那非：
陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病），易引起陰莖異常勃起的疾病（如鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病）。其他治療勃起功能障礙的方法與本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推薦聯合使用。在已有心血管危險因素存在時，用藥後性活動有發生非緻命性/緻命性心髒事件的危險。在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、惡心等症狀，須終止性活動。
國外批準本品上市後，有少量勃起時間延長（超過４小時）和異常勃起（痛性勃起超過６小時）的報告。如持續勃起超過４小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織将可能受到損害并可能導緻永久性勃起功能喪失。西地那非對性傳播疾病無保護作用。健康老年志願者（≧65歲）的西地那非清除率降低。血藥濃度較高，可能同時增加不良事件的發生，故起始劑量以25mg為宜。
過量處理
當發生藥物過量時，應根據需要采取常規支持療法。因西地那非與血漿蛋白結合率高，故腎髒透析不會增加清除率。
患者須知
醫生應給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用（無論後者是規律還是間斷用藥）。
醫生應告知患者，西地那非有增強α受體阻滞劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時服用西地那非和α受體阻滞劑可能會引起一些患者的低血壓症狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滞劑時，西地那非治療前，患者應已經達到α受體阻滞劑治療穩定狀态，并且西地那非應該從最低劑量開始服用。
醫生應給患者講解在已有心血管危險因素存在時，性活動對心髒有潛在的危險。在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、惡心等症狀，須終止性活動，并與醫生讨論這些情況。
醫生應告知患者，本品不應與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經研究。
西地那非對性傳播疾病無保護作用。應酌情告知患者預防性傳播疾病（包括人類免疫缺陷病毒，HIV）的措施。
相互作用
其他藥物對西地那非的作用：
體外實驗：本品代謝主要通過細胞色素P4503A4（主要途徑）和2C9（次要途徑），故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除。
體内實驗：健康志願者同時服用本品50mg和西咪替丁（一種非特異性細胞色素P450抑制劑）800mg，導緻血漿内西地那非濃度增高56%。單劑西地那非100mg與細胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅黴素（500mg，一日兩次，共5天達到穩态）合用時，西地那非的藥時曲線下面積（AUC）升高182%；單劑西地那非100mg與另一種CYP4503A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑saquinavir合用，達到穩态時（1200mg，一日三次），則後者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影響後者的藥代動力學；酮康唑、伊曲康唑等更強效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大；當與CYP4503A4抑制劑（如酮康唑、紅黴素、西咪替丁）合用時，西地那非的清除率降低。
可預測同時服用CYP4503A4的誘導劑（如利福平）将降低血漿西地那非水平。單劑抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂）對本品生物利用度沒有影響；CYP4502C9抑制劑（如甲苯磺丁脲、華法令）、CYP4502D6抑制劑（如選擇性5－羟色胺再攝取抑制劑、三環抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滞劑等，對西地那非的藥代動力學沒有影響。襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝産物（N－去甲基西地那非）的AUC增加62%，而非選擇性b－受體阻滞劑使其增加102%。這些對西地那非代謝産物的影響不會引起臨床變化。
西地那非對其他藥物的作用：
體外實驗：本品是一種細胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4（IC50＞150μM）的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非後其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。
體内試驗：高血壓患者同時服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰卧位收縮壓平均進一步降低8mmHg，舒張壓平均進一步降低7mmHg。未發現經CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法令（40mg）與西地那非有明顯的相互作用。西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所緻的出血時間延長。健康志願者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時，西地那非（50mg）不增強酒精的降壓作用。西地那非（100mg）不影響HIV蛋白酶抑制劑saquinavir、ritonavir穩态時的藥代動力學，後二者都是CYP4503A4的底物。
性狀鑒定
鑒别：
1.本品含量測定項下所附的色譜圖中，供試品溶液主成分的保留時間應與對照品溶液主成分峰的保留時間一緻。
2.取本品一片，加入25ml甲醇－水－氨水（75:25:1）混合溶劑，振搖使崩解，超聲2分鐘，旋轉混合1分鐘，以每分鐘3000轉離心15分鐘，取5ml上清液，以混合溶劑稀釋至10ml，搖勻，作為供試品溶液。另取枸橼酸西地那非對照品，以混合溶劑制成每1ml中約含西地那非0.5mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法（中國藥典1995年版二部附錄VB）試驗，取上述兩種溶液各5(l，分别點于同一矽膠GF254薄層闆上，以正己烷－乙醇－氨水（30:70:1）為展開劑，層析缸預先以展開劑飽和至少20分鐘。展開後晾幹，在碘蒸汽中薰5分鐘後，置254nm紫外燈下檢視，供試品溶液所顯主斑點的顔色和位置中華人民共和國國家藥品監督管理局發布中國藥品生物制品檢定所審核國家藥品監督管理局藥品審評委員會審訂輝瑞制藥有限公司(中國(大連)提出本标準自2000年2月19日起試行，試行期3年保護期12年，保護期内，其它單位不得仿制應與對照品溶液的主斑點相同。
3.本品顯枸橼酸鹽的鑒别反應
檢查：
有關物質
取本品5片，放入250ml量瓶中，加入25ml乙腈－水（9:1V/V），振搖使崩解。超聲5分鐘，以流動相稀釋至刻度，再超聲5分鐘，磁攪拌30分鐘，以每分鐘6000轉離心10分鐘，取上清液作為供試品溶液。量取供試品溶液适量，加流動相制成相當供試品溶液濃度0.1%的溶液作為預試溶液。按含量測定項下的方法，取預試溶液20(l注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰面積滿足準确測量要求。
另取供試品溶液進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的二倍。供試品溶液色譜圖中顯示的各雜質峰扣除輔料峰外超過主峰面積的0.1%的不得多于1個，其面積不得超過主峰面積的0.3%，雜質峰面積總和不得超過主峰面積的0.5%。含量均勻度取本品1片，置250ml量瓶中，加入5ml乙腈－水（9:1V/V）振搖使崩解，超聲5分鐘，以流動相稀釋至刻度，再超聲5分鐘，磁攪拌30分鐘，以每分鐘6000轉離心10分鐘。取5ml上清溶液，以流動相稀釋至25ml作為供試品溶液。照含量測定項下的方法測定含量，應符合規定（中國藥典1995年版二部附錄XE）。溶出度取本品，照溶出度測定法（中國藥典1995年版二部附錄XC，第一法），以0.01M鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。經15分鐘時，取溶液濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取枸橼酸西地那非對照品适量，精密稱定，用0.01M鹽酸溶解并稀釋成每1ml約含西地那非22mg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄IVA），在290nm處分别測定吸收度，計算出每片的溶出量。限度為标示量的80％，應符合規定。水分取本品細粉，照水分測定法（中國藥典1995年版二部附錄VIIIM，第一法）測定，含水分不得過6.0％。
含量測定：
照高效液相色譜法（中國藥典1995年版二部附錄VD）測定。色譜條件與系統适用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，0.05M磷酸三乙胺（取7ml三乙胺用水稀釋至1000ml，用磷酸調至pH至3.0）－甲醇－乙腈（58:25:17）為流動相，檢測波長為290nm。理論闆數按西地那非計應不低于3000。另取枸橼酸西地那非對照品約70mg于250ml量瓶中，加1ml甲酸－過氧化氫（1:2V/V）溶液，以流動相稀釋至刻度，此溶液中含有西地那非及其降解産物N－氧化物，進樣20ml，西地那非與降解産物的分離度應大于2.5。外标溶液的制備精密稱取枸橼酸西地那非對照品适量，以流動相溶解制成每1ml約含西地那非20mg的溶液，即得。
測定法：
精密量取有關物質檢查項下供試品溶液10ml于250ml量瓶中，以流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，取外标溶液及供試品溶液各20ml，分别注入液相色譜儀。記錄色譜圖，按外标法以峰面積計算，即得。
