基本信息
通用名：硫酸氫氯吡格雷片
商品名：波立維
本品主要成份及其化學名稱：硫酸氫氯吡格雷氯吡格雷是一種ADP受體阻滞劑，可與血小闆膜表面ADP受體結合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而抑制血小闆相互聚集。CAPRIE：<研究顯示，氯吡格雷組一級缺血事件(緻命或非緻命性>缺血性腦卒中、心肌梗死或其他血管性死亡)的危險率為每年5.32%，而阿司匹林組為每年5.83%。Zusman等依據現有臨床治療資料，推薦在動脈粥樣硬化患者的防治中應用氯吡格雷以預防腦卒中、心肌梗死等急性缺血事件的發生。但在2004 ACC年會女性CVD預防指南中沒有特殊提到服用氯吡格雷預防女性CVD，僅提到在需要服用阿司匹林而又具有禁忌證時将氯吡格雷作為替代藥物應用。
注意事項
1、出血及血液學異常：n（1）由于出血和血液學不良反應的危險性，在治療過程中一旦出現出血的臨床症狀，就應立即考慮進行血細胞計數和/或其它适當的檢查。與其它抗血小闆藥物一樣，因創傷、外科手術或其它病理狀态使出血危險性增加的病人和接受阿司匹林、非甾體抗炎藥（NSAIDS）包括Cox-2抑制劑、肝素、血小闆糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗劑、選擇性5-羟色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羟色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）或溶栓藥物治療的病人應慎用氯吡格雷。病人應密切随訪，注意出血包括隐性出血的任何體征，特别是在治療的最初幾周和/或心髒介入治療、外科手術之後。因可能使出血加重，不推薦氯吡格雷與華法林合用。n（2）在需要進行擇期手術的患者，如抗血小闆治療并非必須，則應在術前7天停用氯吡格雷。在安排任何手術前和服用任何新藥前，病人應告知醫生，他們正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延長出血時間，患有出血性疾病（特别是胃腸、眼内疾病）的患者慎用。n（3）應告訴患者，當他們服用氯吡格雷（單用或與阿司匹林合用）時止血時間可能比往常長，同時病人應向醫生報告異常出血情況（部位和出血時間）停藥。n（4）應避免中斷治療，如果必須停用氯吡格雷，需盡早恢複用藥。過早停用氯吡格雷可能導緻心血管事件的風險增加。n2、血栓性血小闆減少性紫癜（TTP）：應用氯吡格雷後極少出現血栓性血小闆減少性紫癜（TTP），有時在短時間（<2周）用藥後出現。TTP可能威脅病人的生命。其特征為血小闆減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經系統異常表現、腎功能損害或發熱。TTP是一種需要緊急治療的情況，包括進行血漿置換。n3、近期缺血性卒中：由于缺乏數據，急性缺血性卒中發作後7天内不推薦使用氯吡格雷。n4、獲得性血友病：在應用氯吡格雷後，曾有獲得性血友病病例的報告。在有明确的體外活化部分凝血活酶時間（aPTT）延長伴或不伴出血時，應考慮獲得性血友病。确診的獲得性血友病患者，應由專科醫生管理和治療，應停用氯吡格雷。n5、細胞色素P4502C19（CYP2C19）：n（1）遺傳藥理學：CYP2C19慢代謝者中，服用推薦劑量的氯吡格雷其活性代謝物的血藥濃度減低，抗血小闆作用降低。現有檢測患者CYP2C19基因型的方法。n（2）由于氯吡格雷部分地通過CYP2C19代謝為其活性代謝物，服用抑制此酶活性的藥物可能降低氯吡格雷轉化為活性代謝物的水平。藥物相互作用的臨床相關意義尚不能确定。不推薦聯合使用強效或中度CYP2C19抑制劑。n（3）再次發生缺血性事件的風險較高的近期短暫性缺血事件發作或缺血性卒中的患者，阿司匹林和氯吡格雷聯合用藥沒有顯示出比單用氯吡格雷更有效，然而增加出血的風險。n6、與噻吩并吡啶的交叉過敏反應：噻吩并吡啶可能會造成輕度至重度過敏反應，例如皮疹、血管性水腫或血液學不良反應，例如血小闆減少和中性粒細胞減少症。因為已有噻吩并吡啶之間發生交叉過敏反應的報道，應就患者對其它噻吩并吡啶（例如噻氯匹定和普拉格雷）的過敏史進行評價（見不良反應）。既往對一種噻吩并吡啶出現過敏反應和/或血液學不良反應的患者，對另一種噻吩并吡啶出現相同或其他不良反應的風險可能增加。建議監測交叉反應。n7、腎功能損害：腎功能損害患者應用氯吡格雷的經驗有限，所以，這些患者應慎用氯吡格雷。n8、肝功能損害：對于可能有出血傾向的中度肝髒疾病患者，由于對這類病人使用氯吡格雷的經驗有限，因此這類患者應慎用氯吡格雷。n9、輔料：此藥物含有氫化蓖麻油，其可能導緻胃部不适和腹瀉。n10、服用氯吡格雷後，未見對駕駛或機械操作産生影響。n11、孕婦及哺乳期婦女用藥：n（1）懷孕期：因尚無臨床上提供的有關用于妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹慎起見，應避免給懷孕期婦女使用氯吡格雷。動物實驗無直接或間接的證據表明氯吡格雷對懷孕、胚胎/胎兒的發育、分娩或出生後成長存在有害作用n（2）哺乳期：動物實驗結果表明氯吡格雷和/或其代謝物可從乳汁中排出，但不清楚本藥是否從人的乳汁中分泌。謹慎起見，服用硫酸氫氯吡格雷片治療時期應停止哺乳。n（3）生育：在動物實驗中未發現氯吡格雷改變生殖功能。n12、兒童用藥：尚無在兒童中使用的經驗。n13、藥物過量：氯吡格雷的過量使用可能會引起出血時間的延長以及出血并發症。如果發現出血應該進行适當的處理。尚未發現針對氯吡格雷藥理活性的解毒劑。如果需要迅速糾正延長的出血時間，輸注血小闆可逆轉氯吡格雷的作用。
理化性質
本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，本品在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮或氯仿中極微溶解；在醋酸乙酯中幾乎不溶；在0.1mol/L鹽酸溶液中溶解。 比旋度：+52°至+56°,儲存條件：2-8℃。
藥理毒理
藥效學特性
氯吡格雷是一種血小闆聚集抑制劑。ATC分類為：BO1AC/04。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小闆受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla複合物的活化，因此可抑制血小闆聚集，氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小闆的聚集，但是還沒有分離出産生這種作用的活性代謝産物。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小闆活化的擴增，抑制其它激動劑誘導的血小闆聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小闆ADP受體起作用。暴露于氯吡格雷的血小闆的壽命受到影響。而血小闆正常功能的恢複速率同血小闆的更新有關。從第一天起，每天重複給氯吡格雷75mg，抑制ADP誘導血小闆聚集，抑制作用在3-7天達到穩态。在穩态，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平維持中40%-60%,在治療中止後一般約在5天内血小闆聚集和出血時間逐漸回到基線。
臨床試驗
氯吡格雷的臨床療效來自于CAPRIE臨床試驗。該試驗的入組病人有19，185個，為多個中心，多國家，随機雙盲比較氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行臨床研究。
随機入選的病人為：
1）有近期心肌梗死史（35天内）
2）近期缺血性中風史（7天-6個月内），至少近一周内仍有繼發神經系統症狀。
3）确診外周動脈疾病（PAD）病人接受随機治療1-3年，在心肌梗死組中，大多數患者在急性心肌梗死後的初期服用阿司匹林。
與阿匹林相比，氯吡格雷可顯著降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性中風和其它血管疾病死亡）的發生率。其中，939件發生在氯吡格雷治療組，1020件發生在阿司匹林治療組（相對危險降低（RRR）8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.045）,相當于每1000名病人接受2年治療，10[CI:0-20]名病人就可避免出現一次缺血性事件。氯吡格雷治療組和阿司匹林治療組的總體死亡率分别為5.8%和6.0%，沒有顯著性差異。根據心肌梗死，缺血性中風和其它血管疾病死亡進行分組分析，由于PAD（尤其是那些有心肌梗死史的病人）（RRR=23.7%;CI:8.9-36.2）入組的病人和由于嚴重缺血性中風（與阿司匹林治療組相比沒有顯著性差異）（RRR=7.3%;CI-5.7-18.7）入組的病人受益最大（p=0.003）。由于近期心肌梗死而入選的病人，氯吡格雷治療組的有效率略低于阿司匹林治療組，但在統計學上無差異（RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7）。而且，根據年齡分組分析，氯吡格雷對75歲以下病人的治療作用好于75歲以上病人。由于CAPRIE臨床試驗并沒刻意設計來評價氯吡格雷對某組病人更有效，所以這種差異是否真實或是偶然還是不清楚。
臨床前安全性研究
大鼠和狒狒臨床前最常見的反應為肝髒發生變化。所服劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷後使用劑量的25倍，這些肝髒變化是由于藥品對肝髒代謝酶影響的結果。大鼠和狒狒服用高劑量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎、胃潰瘍和/或眩暈）
以每天大至77mg/kg劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發現緻癌的證據。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。
經過一系列體内的體外試驗證實氯吡格雷無緻突變效果。
氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無緻畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼兒的發育。藥代動力學研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排洩，因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用。
藥代動力學
多次口服氯吡格雷75mg以後，氯吡格雷吸收迅速，母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時後低于定量限（0.00025mg/L）。根據尿液中氯吡格雷代謝物排洩量計算，至少有50%的藥物被吸收。
氯吡格雷主要由肝髒代謝。血中主要代謝産物是羧酸鹽衍生物，其對血小闆聚集也無影響，占血漿中藥物相關化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以後，血藥濃度約在1小時後達峰（30mg/l）
氯吡格雷主要由一種藥物前體，通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然後再經過水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細胞色素P450同功酶2B6和3A4調節，1A1、1A2和2C19也有一定的調節作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆的與血小闆受體結合，從而抑制血小闆聚集。但在血中未檢測到此種代謝物。
在氯吡格雷50-150mg範圍内，主要代謝物藥代動力學為線性增長（血漿濃度與劑量成正比）。
在很廣的濃度範圍内，氯吡格雷及其主要代謝物均可在體外與人體的血漿蛋白可逆性結合（分别為98%和94%）。
人體口服14C标記的氯吡格雷以後，在5天内約50%由尿液排出，約46%由糞便排出，一次和重複給藥後，血漿中主要代謝産物的消除半衰期為8小時。
每天重複服用波立維75mg後，嚴重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）和健康志願者。盡管ADP誘導血小闆聚集抑制作用低于健康志願者25%，但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志願者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。
健康志願者及患有肝硬化（Child-Pugh classA或B）病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學硬化病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學及藥代動力學進行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg，進行10天，藥物安全，受試者對藥物耐受良好。肝硬化病人單次服藥及穩态氯吡格雷血藥濃度峰值高于健康志願者幾倍。但肝硬化組和健康志願者組間血中主要代謝物濃度，結ADP誘導血小闆聚集的抑制作用和出血時間均相當。
适應症及用法
可用于防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發症。應用于有過近期發生的中風、心肌梗死或确診外周動脈疾病的患者，治療後可減少動脈粥樣硬化事件的發生（心肌梗死、中風和血管性死亡）。
用法用量
波立維的推薦劑量為每天 75mg，心血管疾病症狀不是很明顯，可2-3天服一次，就餐結束前與食物同服可減少對胃的刺激程度。
不良反應
常見的不良反應有皮疹（4%）、腹瀉（5%）、腹痛（6%）、消化不良（5%）、顱内出血（0.4%）、消化道出血（2%），嚴重粒細胞減少（0.04%）。與阿司匹林相似。主要是大型臨床試驗（CAPRIE）中評價的結果。該研究中氯吡格雷的總體耐受性與ASA相當，與年齡、種族和性别無關。出血性疾病：胃腸道出血、紫癜、淤血、血腫、鼻衄、血尿、眼出血（主要是結膜出血）和顱内出血。氯吡格雷治療病人的嚴重出血發生率為1.4%。血液系統：包括嚴重中性粒細胞減少，再生障礙性貧血和嚴重血小闆減少，均比較罕見。
通過對11，300多病人的治療，其中7000多病人接受治療1年或以上，評價氯吡格雷的安全性。大型臨床研究（CAPRIE）中，服用75mg/天氯吡格雷，與服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不論年齡，性别和種族，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林類似。在CAPRIE試驗中臨床主要的不良反應讨論如下：
出血：
接受氯吡格雷或阿司匹林治療的病人，出血的總發生率為9.3%。氯吡格雷和阿司匹林嚴重出血事件的發生率分别為1.4%和1.6%。接受氟吡格雷治療的病人，胃腸道出血的發生率為2.0%，需住院治療的為0.7%，而阿司匹林分别為2.7%和1.1%。
與阿司匹林相比，服用氯吡格雷的病人其他出血事件的發生率高（7.3%vs6.5%）,但兩個治療組的嚴重事件發生率相似（0.6%vs0.4%）.兩個治療組最常見不良事件為：紫癜/挫傷/血腫，和鼻出血，其他還有血腫、血尿和眼部出血（主要是結膜出血）。顱内出血發生率氯吡格雷為0.4%，阿司匹林為0.5%。
血液病：
有6個病人出現嚴重中性白細胞減少症（中性白細胞﹤0.45×109/1）,4個屬于氯吡格雷組（ 0.04%）,2個屬于阿司匹林組（0.02%）。9599個氯吡格雷組病人中有兩人出現中性白細胞數為零，而阿司匹林組的9586個病人中無人出現。氯吡格雷組病人中出現一例再生障礙性貧血。
氯吡格雷組嚴重血小闆減少症（﹤80×109/1）發生率為0.2%，阿司匹林組為0.1%；出現血小闆計數≦30×109/1的情況非常少。
胃腸道：
總體來講，胃腸道反應的發生率（如腹痛、消化不良、胃炎和便秘）氯吡格雷組為27.1%，而阿司匹林組為29.8%。而且，由于胃腸道的副作用而退出治療的氯吡格雷組為3.2%，阿司匹林組為4.0%。但是，各組臨床嚴重副反應的發生率沒有統計學差異（3.0%vs.3.6%）。兩個治療組最常見不良事件為：腹痛、消化不良、腹瀉和惡心。其他還有便秘、牙病症、眩暈和胃炎等。
腹瀉發生率氯吡格雷組為4.5%，明顯高于阿司匹林組（3.4%）。嚴重腹瀉的發生率兩治療組相似（0.2%vs.0.1%）。消化道，胃及十二指腸潰瘍的發生率氯吡格雷組為0.7%，而阿司匹林組為1.2%。
皮疹和其它皮膚病：
皮膚及其附屬組織疾病的發生率，氯吡格雷組為15.8%（0.7%嚴重），明顯高于阿司匹林組（4.2%vs.3.5%）。氯吡格雷級瘙癢發一率也高于阿司匹林組（3.3%vs.1.6%）
中樞和周圍系統疾病：
氯吡格雷組中樞和周圍神經系統疾病總發生率（例如：頭痛、眩暈、頭昏和感覺異常）明顯低于阿司匹林組（22.3%vs.23.8%）。
肝髒和膽道疾病：
兩治療組肝髒和膽道疾病總發生率相似（3.5%vs.3.4%）
上市後使用情況：
上市後使用證實了氯吡格雷的安全性，曾出現過過敏症狀，主要包括皮膚反應（斑丘疹或紅斑疹，荨麻疹…）和/或瘙癢。出現支氣管痙攣、血管生水腫或類過敏性反應的情況較少。
上市後，極少數曾出現過血栓性血小闆減少性紫癜（TTP）（1/200，000病人）
禁忌
1、對藥品或本品任一成份過敏。
2、嚴重的肝髒損傷
3、活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱内出血。
包裝
雙鋁膜包裝，7片/盒，14片/盒、28片/盒
貯藏
沒有特别的貯存要求。
有效期
3年
生産方法
外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸(I)在氯化氫作用下，用甲醇酯化得到外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸甲酯(Ⅱ)，再用(+)-酒石酸拆分，得到(+)-(Ⅱ)。然後和2-(2-溴Chemicalbook乙基)噻吩在乙酸甲酯中，磷酸氫二鉀存在下烷化；或者和2-[2-(苯基磺酰氧基)乙基]噻吩在乙酸甲酯中，碳酸氫鈉存在下烷化，得到化合物(Ⅲ)。最後用甲酸和甲醛環化，得到氯吡格雷。
