基本信息
通用名：硫酸氢氯吡格雷片
商品名：波立维
本品主要成份及其化学名称：硫酸氢氯吡格雷氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。CAPRIE：<研究显示，氯吡格雷组一级缺血事件(致命或非致命性>缺血性脑卒中、心肌梗死或其他血管性死亡)的危险率为每年5.32%，而阿司匹林组为每年5.83%。Zusman等依据现有临床治疗资料，推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。但在2004 ACC年会女性CVD预防指南中没有特殊提到服用氯吡格雷预防女性CVD，仅提到在需要服用阿司匹林而又具有禁忌证时将氯吡格雷作为替代药物应用。
注意事项
1、出血及血液学异常：n（1）由于出血和血液学不良反应的危险性，在治疗过程中一旦出现出血的临床症状，就应立即考虑进行血细胞计数和/或其它适当的检查。与其它抗血小板药物一样，因创伤、外科手术或其它病理状态使出血危险性增加的病人和接受阿司匹林、非甾体抗炎药（NSAIDS）包括Cox-2抑制剂、肝素、血小板糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）或溶栓药物治疗的病人应慎用氯吡格雷。病人应密切随访，注意出血包括隐性出血的任何体征，特别是在治疗的最初几周和/或心脏介入治疗、外科手术之后。因可能使出血加重，不推荐氯吡格雷与华法林合用。n（2）在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前7天停用氯吡格雷。在安排任何手术前和服用任何新药前，病人应告知医生，他们正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间，患有出血性疾病（特别是胃肠、眼内疾病）的患者慎用。n（3）应告诉患者，当他们服用氯吡格雷（单用或与阿司匹林合用）时止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况（部位和出血时间）停药。n（4）应避免中断治疗，如果必须停用氯吡格雷，需尽早恢复用药。过早停用氯吡格雷可能导致心血管事件的风险增加。n2、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）：应用氯吡格雷后极少出现血栓性血小板减少性紫癜（TTP），有时在短时间（<2周）用药后出现。TTP可能威胁病人的生命。其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血，伴有神经系统异常表现、肾功能损害或发热。TTP是一种需要紧急治疗的情况，包括进行血浆置换。n3、近期缺血性卒中：由于缺乏数据，急性缺血性卒中发作后7天内不推荐使用氯吡格雷。n4、获得性血友病：在应用氯吡格雷后，曾有获得性血友病病例的报告。在有明确的体外活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长伴或不伴出血时，应考虑获得性血友病。确诊的获得性血友病患者，应由专科医生管理和治疗，应停用氯吡格雷。n5、细胞色素P4502C19（CYP2C19）：n（1）遗传药理学：CYP2C19慢代谢者中，服用推荐剂量的氯吡格雷其活性代谢物的血药浓度减低，抗血小板作用降低。现有检测患者CYP2C19基因型的方法。n（2）由于氯吡格雷部分地通过CYP2C19代谢为其活性代谢物，服用抑制此酶活性的药物可能降低氯吡格雷转化为活性代谢物的水平。药物相互作用的临床相关意义尚不能确定。不推荐联合使用强效或中度CYP2C19抑制剂。n（3）再次发生缺血性事件的风险较高的近期短暂性缺血事件发作或缺血性卒中的患者，阿司匹林和氯吡格雷联合用药没有显示出比单用氯吡格雷更有效，然而增加出血的风险。n6、与噻吩并吡啶的交叉过敏反应：噻吩并吡啶可能会造成轻度至重度过敏反应，例如皮疹、血管性水肿或血液学不良反应，例如血小板减少和中性粒细胞减少症。因为已有噻吩并吡啶之间发生交叉过敏反应的报道，应就患者对其它噻吩并吡啶（例如噻氯匹定和普拉格雷）的过敏史进行评价（见不良反应）。既往对一种噻吩并吡啶出现过敏反应和/或血液学不良反应的患者，对另一种噻吩并吡啶出现相同或其他不良反应的风险可能增加。建议监测交叉反应。n7、肾功能损害：肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯吡格雷。n8、肝功能损害：对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者，由于对这类病人使用氯吡格雷的经验有限，因此这类患者应慎用氯吡格雷。n9、辅料：此药物含有氢化蓖麻油，其可能导致胃部不适和腹泻。n10、服用氯吡格雷后，未见对驾驶或机械操作产生影响。n11、孕妇及哺乳期妇女用药：n（1）怀孕期：因尚无临床上提供的有关用于妊娠期服用氯吡格雷的临床资料，谨慎起见，应避免给怀孕期妇女使用氯吡格雷。动物实验无直接或间接的证据表明氯吡格雷对怀孕、胚胎/胎儿的发育、分娩或出生后成长存在有害作用n（2）哺乳期：动物实验结果表明氯吡格雷和/或其代谢物可从乳汁中排出，但不清楚本药是否从人的乳汁中分泌。谨慎起见，服用硫酸氢氯吡格雷片治疗时期应停止哺乳。n（3）生育：在动物实验中未发现氯吡格雷改变生殖功能。n12、儿童用药：尚无在儿童中使用的经验。n13、药物过量：氯吡格雷的过量使用可能会引起出血时间的延长以及出血并发症。如果发现出血应该进行适当的处理。尚未发现针对氯吡格雷药理活性的解毒剂。如果需要迅速纠正延长的出血时间，输注血小板可逆转氯吡格雷的作用。
理化性质
本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，本品在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中溶解。 比旋度：+52°至+56°,储存条件：2-8℃。
药理毒理
药效学特性
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为：BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起，每天重复给氯吡格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。
临床试验
氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。该试验的入组病人有19，185个，为多个中心，多国家，随机双盲比较氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行临床研究。
随机入选的病人为：
1）有近期心肌梗死史（35天内）
2）近期缺血性中风史（7天-6个月内），至少近一周内仍有继发神经系统症状。
3）确诊外周动脉疾病（PAD）病人接受随机治疗1-3年，在心肌梗死组中，大多数患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。
与阿匹林相比，氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性中风和其它血管疾病死亡）的发生率。其中，939件发生在氯吡格雷治疗组，1020件发生在阿司匹林治疗组（相对危险降低（RRR）8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.045）,相当于每1000名病人接受2年治疗，10[CI:0-20]名病人就可避免出现一次缺血性事件。氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗组的总体死亡率分别为5.8%和6.0%，没有显著性差异。根据心肌梗死，缺血性中风和其它血管疾病死亡进行分组分析，由于PAD（尤其是那些有心肌梗死史的病人）（RRR=23.7%;CI:8.9-36.2）入组的病人和由于严重缺血性中风（与阿司匹林治疗组相比没有显著性差异）（RRR=7.3%;CI-5.7-18.7）入组的病人受益最大（p=0.003）。由于近期心肌梗死而入选的病人，氯吡格雷治疗组的有效率略低于阿司匹林治疗组，但在统计学上无差异（RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7）。而且，根据年龄分组分析，氯吡格雷对75岁以下病人的治疗作用好于75岁以上病人。由于CAPRIE临床试验并没刻意设计来评价氯吡格雷对某组病人更有效，所以这种差异是否真实或是偶然还是不清楚。
临床前安全性研究
大鼠和狒狒临床前最常见的反应为肝脏发生变化。所服剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷后使用剂量的25倍，这些肝脏变化是由于药品对肝脏代谢酶影响的结果。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎、胃溃疡和/或眩晕）
以每天大至77mg/kg剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量（每天75mg）大25倍。
经过一系列体内的体外试验证实氯吡格雷无致突变效果。
氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响，对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼儿的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄，因此，不排除氯吡格雷有直接（轻微毒性）或间接（味道不好）作用。
药代动力学
多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速，母体化合物的血浆浓度很低，一般在用药2小时后低于定量限（0.00025mg/L）。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算，至少有50%的药物被吸收。
氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物，其对血小板聚集也无影响，占血浆中药物相关化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后，血药浓度约在1小时后达峰（30mg/l）
氯吡格雷主要由一种药物前体，通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再经过水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。但在血中未检测到此种代谢物。
在氯吡格雷50-150mg范围内，主要代谢物药代动力学为线性增长（血浆浓度与剂量成正比）。
在很广的浓度范围内，氯吡格雷及其主要代谢物均可在体外与人体的血浆蛋白可逆性结合（分别为98%和94%）。
人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在5天内约50%由尿液排出，约46%由粪便排出，一次和重复给药后，血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时。
每天重复服用波立维75mg后，严重肾损害病人（肌酐清除率5-15ml/min）和健康志愿者。尽管ADP诱导血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25%，但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的临床耐受性良好。
健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh classA或B）病人单次，多剂量服用氯吡格雷，对氯吡格雷药效学硬化病人单次，多剂量服用氯吡格雷，对氯吡格雷药效学及药代动力学进行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg，进行10天，药物安全，受试者对药物耐受良好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。但肝硬化组和健康志愿者组间血中主要代谢物浓度，结ADP诱导血小板聚集的抑制作用和出血时间均相当。
适应症及用法
可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。
用法用量
波立维的推荐剂量为每天 75mg，心血管疾病症状不是很明显，可2-3天服一次，就餐结束前与食物同服可减少对胃的刺激程度。
不良反应
常见的不良反应有皮疹（4%）、腹泻（5%）、腹痛（6%）、消化不良（5%）、颅内出血（0.4%）、消化道出血（2%），严重粒细胞减少（0.04%）。与阿司匹林相似。主要是大型临床试验（CAPRIE）中评价的结果。该研究中氯吡格雷的总体耐受性与ASA相当，与年龄、种族和性别无关。出血性疾病：胃肠道出血、紫癜、淤血、血肿、鼻衄、血尿、眼出血（主要是结膜出血）和颅内出血。氯吡格雷治疗病人的严重出血发生率为1.4%。血液系统：包括严重中性粒细胞减少，再生障碍性贫血和严重血小板减少，均比较罕见。
通过对11，300多病人的治疗，其中7000多病人接受治疗1年或以上，评价氯吡格雷的安全性。大型临床研究（CAPRIE）中，服用75mg/天氯吡格雷，与服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不论年龄，性别和种族，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林类似。在CAPRIE试验中临床主要的不良反应讨论如下：
出血：
接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的病人，出血的总发生率为9.3%。氯吡格雷和阿司匹林严重出血事件的发生率分别为1.4%和1.6%。接受氟吡格雷治疗的病人，胃肠道出血的发生率为2.0%，需住院治疗的为0.7%，而阿司匹林分别为2.7%和1.1%。
与阿司匹林相比，服用氯吡格雷的病人其他出血事件的发生率高（7.3%vs6.5%）,但两个治疗组的严重事件发生率相似（0.6%vs0.4%）.两个治疗组最常见不良事件为：紫癜/挫伤/血肿，和鼻出血，其他还有血肿、血尿和眼部出血（主要是结膜出血）。颅内出血发生率氯吡格雷为0.4%，阿司匹林为0.5%。
血液病：
有6个病人出现严重中性白细胞减少症（中性白细胞﹤0.45×109/1）,4个属于氯吡格雷组（ 0.04%）,2个属于阿司匹林组（0.02%）。9599个氯吡格雷组病人中有两人出现中性白细胞数为零，而阿司匹林组的9586个病人中无人出现。氯吡格雷组病人中出现一例再生障碍性贫血。
氯吡格雷组严重血小板减少症（﹤80×109/1）发生率为0.2%，阿司匹林组为0.1%；出现血小板计数≦30×109/1的情况非常少。
胃肠道：
总体来讲，胃肠道反应的发生率（如腹痛、消化不良、胃炎和便秘）氯吡格雷组为27.1%，而阿司匹林组为29.8%。而且，由于胃肠道的副作用而退出治疗的氯吡格雷组为3.2%，阿司匹林组为4.0%。但是，各组临床严重副反应的发生率没有统计学差异（3.0%vs.3.6%）。两个治疗组最常见不良事件为：腹痛、消化不良、腹泻和恶心。其他还有便秘、牙病症、眩晕和胃炎等。
腹泻发生率氯吡格雷组为4.5%，明显高于阿司匹林组（3.4%）。严重腹泻的发生率两治疗组相似（0.2%vs.0.1%）。消化道，胃及十二指肠溃疡的发生率氯吡格雷组为0.7%，而阿司匹林组为1.2%。
皮疹和其它皮肤病：
皮肤及其附属组织疾病的发生率，氯吡格雷组为15.8%（0.7%严重），明显高于阿司匹林组（4.2%vs.3.5%）。氯吡格雷级瘙痒发一率也高于阿司匹林组（3.3%vs.1.6%）
中枢和周围系统疾病：
氯吡格雷组中枢和周围神经系统疾病总发生率（例如：头痛、眩晕、头昏和感觉异常）明显低于阿司匹林组（22.3%vs.23.8%）。
肝脏和胆道疾病：
两治疗组肝脏和胆道疾病总发生率相似（3.5%vs.3.4%）
上市后使用情况：
上市后使用证实了氯吡格雷的安全性，曾出现过过敏症状，主要包括皮肤反应（斑丘疹或红斑疹，荨麻疹…）和/或瘙痒。出现支气管痉挛、血管生水肿或类过敏性反应的情况较少。
上市后，极少数曾出现过血栓性血小板减少性紫癜（TTP）（1/200，000病人）
禁忌
1、对药品或本品任一成份过敏。
2、严重的肝脏损伤
3、活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血。
包装
双铝膜包装，7片/盒，14片/盒、28片/盒
贮藏
没有特别的贮存要求。
有效期
3年
生产方法
外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸(I)在氯化氢作用下，用甲醇酯化得到外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸甲酯(Ⅱ)，再用(+)-酒石酸拆分，得到(+)-(Ⅱ)。然后和2-(2-溴Chemicalbook乙基)噻吩在乙酸甲酯中，磷酸氢二钾存在下烷化；或者和2-[2-(苯基磺酰氧基)乙基]噻吩在乙酸甲酯中，碳酸氢钠存在下烷化，得到化合物(Ⅲ)。最后用甲酸和甲醛环化，得到氯吡格雷。
