諾邦:抗生素類藥物-中文百科頻道

成份

本品主要成份為克拉黴素，其化學名稱為：6-0-甲基紅黴素。

其化學結構式為：

分子式：CHNO

分子量：747.96

性狀

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣後片芯顯白色或類白色。

用法用量

口服，成人常用推薦劑量為每次一片（0.5g），每日一次。餐中服用。不要壓碎或咀嚼克拉黴素緩釋片。

12歲以上兒童，同成人。12歲以下兒童，請使用其他适宜劑型的品種。

在更為嚴重感染時，劑量可增至每日一次，每次2片（1g）。治療周期通常為7～14天。

克拉黴素緩釋片禁用于嚴重腎功能損害患者（肌酐清除率＜30ml/min＝。克拉黴素片也許可以用于該患者群。

腎功能中度受損（肌酐清除率為30～60ml/min）的患者，應将劑量減少50%，其最大劑量為每天服用1片（0.5g）克拉黴素緩釋片。

不良反應

克拉黴素耐受性較好。曾有報道暫時性中樞神經系統的副作用包括：眩暈、頭昏、焦慮、失眠、惡夢、耳鳴、幹擾、定向障礙、幻覺、精神障礙和人格障礙。曾有一名雙極障礙病史的患者在服用8g克拉黴素後，出現精神狀态的改變，偏執狂行為，低鉀血症和低氧血症。也曾有報道嗅覺改變，通常和味覺颠倒聯系起來。曾報道了用藥後聽覺喪失，而停藥後恢複的病例。其它副作用包括：頭痛、關節痛、肌痛和變态反應，從風疹、輕度皮疹和血管神經性水腫到過敏反應和很少見的Stevens-johnson綜合症/毒性皮壞死活離。

如同其他大環内酯類藥物，罕見報道服用克拉黴素後出現QT間期延長，心室纖顫和尖端扭轉型室速。

有報道克拉黴素同其他大環内酯類抗生素類似，服藥後會出現肝功能障礙（一般為可逆性）包括：肝功的改變和膽汁凝積合并或不合并黃疸。肝功障礙可能很嚴重，但罕見肝功衰竭的報道。

有報告表明服用大劑量克拉黴素可能産生胃腸道症狀。伴随過量而産生的副作用應當采用洗胃和支持性措施。如同其他大環内酯類藥物，血中克拉黴素水平不會受血透或腹膜透析的影響。其它副作用包括：惡心、消化不良、腹瀉、嘔吐、腹痛和感覺異常。口炎、舌炎、口腔念珠菌病和舌脫色也曾報道。

曾報道散在病例發生白細胞減少症和血小闆減少症。很少有報道患者服藥後出現血清肌酐增高，間質性腎炎和腎衰，胰腺炎和驚厥。

假膜性喉炎在用藥過程中少見，一旦發生，嚴重度不一，可能從輕度喉炎到威脅生命。早有病例報道低血糖，其中一些發生于與口服降糖成分或胰島素同時服用時。

有報道用克拉黴素治療後牙齒變色。但牙齒變色一般經專業牙科清潔後可以消除。

禁忌

對大環内酯類抗生素過敏者禁用。

由于克拉黴素緩釋片劑量不能降至每日0.5g以下，因此它禁用于肌酐清除率低于30ml/min的患者。

克拉黴素禁止與下列藥物合用：阿司咪唑、西沙必利、匹莫奇特和特非那丁。

注意事項

據報道，幾乎所有的抗生素包括大環内酯類可能導緻輕度至危及生命的假膜性大腸炎。

克拉黴素主要經肝髒排洩。因此，對肝功能受損患者給藥時應慎重。對腎功能中至重度受損患者給予克拉黴素時也應小心。

還應注意克拉黴素與其它大環内酯類藥物及林可黴素和克林黴素發生交叉耐藥的可能性。

β-内酰胺酶的産生應不影響克拉黴素的活性。注意：多數耐新青黴素Ⅰ和Ⅱ的菌株對克拉黴素耐藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦和哺乳期婦女服用克拉黴素的安全性尚未十分明确，孕婦使用克拉黴素應慎重，尤其是在妊娠頭3個月。克拉黴素可由乳汁排出。

兒童用藥

12歲以上兒童，同成人。12歲以下兒童，請使用其他适宜劑型的品種。

老年用藥

研究者進行了一項試驗，評估并比較健康老年男性和女性受試者與健康年輕成年男性受試者多次口服克拉黴素片0.5g後的安全性和藥物動力學情況。與年輕組相比，老年組和母體藥物和14-羟基代謝的循環系統血漿濃度較高，消除較慢。但當腎清除與肌酐清除率相關時，兩組間無差異。由此可見，克拉黴素的體内處置與腎功能有關，而與年齡無關。

藥物相互作用

與細胞色素P450的相互作用

有數據表明，克拉黴素主要由肝細胞色素P4503A（CYP3A）同功酶代謝，這是決定許多藥物相互作用的重要機制。該機制下，與克拉黴素同時使用的其它藥物的代謝受到抑制，從而其血清中的藥物濃度升高。

下列一些或一類藥物已知或懷疑由相同的CYP3A同功酶代謝：阿普唑侖、阿司咪唑、卡馬西平、西洛他唑、西沙必利、環孢菌素、丙吡胺、麥角生物堿、洛伐他丁、甲潑尼龍、咪達唑侖、奧美拉唑、口服抗凝劑（如：華法林）、匹莫齊特、奎尼丁、利發布丁、西地那非、辛伐他丁、他克莫司、特非那丁、三唑侖和長春堿。通過細胞色素P450系統中其它同功酶，以相似機制發生相互作用的藥物還有苯妥英、茶堿和丙戊酸鹽。

臨床研究表明，當茶堿或酰胺咪嗪與克拉黴素合用時，其循環濃度有幅度不大但有統計學意義（P≤0.05）的升高。

克拉黴素與HMG-CoA還原酶抑制劑（如洛伐他丁和辛伐他丁）合用，極少有橫紋肌溶解的報道。

西沙必利與克拉黴素合用會升高病人西沙必利血藥濃度，導緻Q-T間期延長，心律失常如室性心動過速、室顫和峰值扭轉。克拉黴素與匹莫齊特合用也會有此作用（參見【禁忌】）。

大環内酯類藥物能改變特非那丁的代謝而升高其血藥濃度，時伴心律失常如Q-T間期延長，室性心動過速、室顫和峰值扭轉（參見【禁忌】）。對14名健康受試者的研究發現，克拉黴素與特非那丁合用會引起特非那丁的酸性代謝物血藥濃度升高2～3倍，導緻Q-T間期延長，但無任何臨床症狀。阿司咪唑與其它大環内酯同時給藥時也曾觀察到相似反應。

有上市後報道，當克拉黴素和奎尼丁或丙吡胺合用時有扭轉峰值現象發生。使用克拉黴素治療時應監測這些藥物的血藥濃度。

與其它藥物的相互作用

克拉黴素與地高辛合用會引起地高辛血藥濃度升高，故應考慮進行血藥濃度監測。

與抗逆轉錄病毒藥物的相互作用

HIV感染的成年人同時口服克拉黴素片與疊氮胸苷（zidovudine）會引起疊氮胸苷穩态血藥濃度下降。因為克拉黴素似乎會幹擾同時給藥的口服疊氮胸苷的吸收。至今，HIV感染的兒科病人未出現上述相互影響。尚未進行相似的克拉黴素緩釋片與疊氮胸苷的相互作用研究。

藥動學研究表明，利托那韋（0.2g，每8h一次）和克拉黴素（0.5g，每12h一次）合用會導緻克拉黴素代謝物的明顯抑制，克拉黴素的Cmax，Cmin和AUC分别增加31%，182%和77%，14-（R）羟基克拉黴素的形成受到明顯抑制。由于克拉黴素治療窗較大，當病人腎功能正常時，無需減少劑量，但對腎功能損傷的病人，應按以下方法進行劑量調整：Cl為30～60ml/min的患者，克拉黴素劑量減少50%，即最大劑量為每天服用1片克拉黴素緩釋片。腎功能嚴重受損患者（Cl小于30ml/min），不宜使用克拉黴素緩釋片，因為這種産品無法減少劑量。這一人群可使用克拉黴素片。克拉黴素每天劑量大于1g時，不應與利托那韋合用。

藥物過量

處理過量所緻的副作用時應及時排除未吸收的藥物和采取支持性治療。與其它大環内酯類藥物一樣，血液或腹膜透析不能降低克拉黴素的血藥濃度。

藥理毒理

克拉黴素屬于半合成的大環内酯類抗生素。克拉黴素可與細菌核糖體5OS亞基結合，從而抑制其蛋白合成而産生抗菌作用。在體外，其對标準菌株和臨床分離菌株均具有很好的抗菌活性，對多種需氧和厭氧的革蘭氏陽性或革蘭氏陰性菌均具有很好的抗菌作用。通常，克拉黴素的最低抑菌濃度（MIC）為紅黴素最低抑菌濃度的對數稀釋濃度。

體外藥效學研究結果表明，克拉黴素能抑制嗜肺軍團菌和肺炎支原體，殺滅幽門螺杆菌，其中性條件下的活性強于酸性條件下。體内外數據表明，它對分支杆菌的臨床作用顯着。體内數據顯示，腸杆菌屬、假單胞菌屬和其它非乳糖代謝的革蘭氏陰性菌對克拉黴素不敏感。

體外藥效學研究和臨床觀察資料均證實克拉黴素對下列細菌有抗菌活性，對其引起的感染有效：

革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鍊球菌、化膿鍊球菌和單核細胞增多性李斯特菌。

革蘭氏陰性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他摩拉克菌，淋球菌，嗜肺性軍團菌。

其它：肺炎支原體，肺炎衣原體。

分支杆菌：麻風分支杆菌，堪薩斯分支杆菌，海龜分支杆菌，偶發分支杆菌，鳥型分支杆菌和胞内分支杆菌。

β-内酰胺酶的産生不影響克拉黴素的活性。

注意：大多數耐新青黴素Ⅰ和Ⅱ的菌株對克拉黴素均有耐藥性。

螺杆菌：幽門螺杆菌。104名病人于治療前分離、培養幽門螺杆菌後，經MIC水平的克拉黴素治療，其中，4名有耐藥菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。

體外藥效學研究證實克拉黴素對下列細菌有抗菌活性，但由于缺乏足夠的臨床試驗，其用于臨床感染治療的安全性和有效性有待确定：

需氧革蘭氏陽性菌：無乳鍊球菌，鍊球菌（C、F、G族），草綠色鍊球菌。

需氧革蘭氏陰性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。

厭氧革蘭氏陽性菌：梭菌屬，尼日爾胨球菌，痤瘡丙酸杆菌。

厭氧革蘭氏陰性菌：黑色素原拟杆菌。

螺旋菌：伯氏疏螺旋體，蒼白球密螺旋體。

彎曲杆菌：空腸彎曲杆菌。

克拉黴素在人類和其它靈長類動物體内主要代謝為具有生物活性的14-OH克拉黴素，代謝物對多數微生物的活性與克拉黴素一樣或僅為其1/2或1/4，但對副流感嗜血杆菌的活性卻是克拉黴素的兩倍。在體外或體内，對流感嗜血杆菌的不同菌株，克拉黴素和14-OH克拉黴素有疊加或協同作用。

在多個動物感染模型中發現，克拉黴素的活性是紅黴素的2～10倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下膿腫和由鍊球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鍊球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉黴素的活性均較紅黴素高，在豚鼠軍團菌感染中更顯着，即克拉黴素腹腔給藥劑量為1.6mg/kg/天，比紅黴素50mg/kg/天更有效。

毒理學

急性、亞慢性和長期毒性

分别進行了小鼠、大鼠、狗和猴單劑量和6個月口服克拉黴素的毒性研究實驗。

在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，單劑量為5g/kg時，大鼠死亡一隻。故半數緻死量高于5g/kg，此為最高可行給藥劑量。

靈長類動物在劑量為0.1g/kg/天，給藥14天和劑量為35mg/kg/天，給藥一個月時無毒副作用。同樣，大鼠在劑量為75mg/kg/天，給藥一個月，35mg/kg/天，給藥三個月或8mg/kg/天，給藥六個月時無毒副作用。狗對克拉黴素較敏感，無毒副作用的耐受劑量為50mg/kg/天，給藥14天，10mg/kg/天，給藥一直至三個月或4mg/kg/天，給藥六個月。

在中毒劑量時，主要的臨床表征為嘔吐、虛弱、食欲不振、體重減輕、流涎、虛脫和好動。0.4g/kg/天劑量組，10隻猴中有2隻在第八天死亡；存活至28天的猴的糞便為黃色脫色狀。

所有物種中，毒性的靶向器官為肝髒。肝毒性表現為磷酸膽堿、丙胺酸和天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷丙轉氨酶和/或乳酸脫氫酶的血清濃度升高。停藥後，這些參數通常能恢複或趨于正常。

研究表明，克拉黴素對其它組織如胃、胸腺及其它淋巴器官和腎的影響不大。治療劑量時，隻有狗出現結膜充血和流淚。大劑量0.4g/kg/天時，一些狗和猴出現角膜渾濁和/或水腫。

生育能力、傳代和緻畸性

對生育能力和傳代的影響實驗研究表明，日服0.15～.016g/kg/天劑量對雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的數量和發育無副作用。Wistar（口服）和Sprague-Dawley大鼠（口服和靜注）以及新西蘭白兔和猕猴的緻畸性實驗均未能發現克拉黴素有任何緻畸作用。僅在Sprague-Dawley大鼠的一次附加實驗中出現過少見且無統計學意義的心血管異常（6%），這主要是由于群體内基因自然表達的改變。對小鼠的兩項研究也表明，70倍于人日常臨床劑量（05g，日服二次)時，出現上腭分裂現象（3～30%），但35倍于人最大日服臨床劑量時，無此現象，這一結果提示，其為母子毒性而非緻畸性。

懷孕20天後，給予猴10倍于人日常臨床較高劑量（0.5g，日服二次）的克拉黴素，會導緻流産。這主要是由極高劑量的藥物毒性所緻。在一項補充實驗中，給予猴2.5～5倍于最大日常劑量的克拉黴素，沒有危及胚胎。

小鼠支配緻死實驗（1g/kg/天劑量，約70倍于人最大日服臨床劑量）中，緻突變結果為陰性，而且，大鼠Ⅰ期實驗中，0.5g/kg/天劑量（約35倍于人最大日服臨床劑量）給藥80天，未發現雄性大鼠因長期服用高劑量克拉黴素出現性功能損傷。

緻突變

為評價克拉黴素的緻突變能力，進行了非活性和大鼠肝微粒體活性實驗系統（Ames實驗）。結果表明，藥物濃度為每碟25mcg或更低時，無緻突變能力。濃度為50mcg時，對所有實驗菌株産生毒性。

藥代動力學

克拉黴素緩釋片的動力學研究與.025g和0.5g克拉黴素片的動力學比較研究表明：當每日總劑量相同時，吸收程度也相同。克拉黴素緩釋片的絕對生物利用度（口服與靜脈注射比較）接近50%。在多次給藥後并未發現累積，也未見任何種屬代謝傾向的改變。

體外：體外研究的結果表明在濃度為0.45～4.5mg/kg/人血漿蛋白結合率平均為70%。當濃度達到45.0mg/ml時結合率降至41%，表示結合位點可能趨于飽和，但這僅發生在濃度遠高于治療藥物有效濃度。

克拉黴素的藥代動力學行為并非是直線式。對進食患者，每日予0.5g克拉黴素緩釋片，克拉黴素和14-羟基克拉黴素的峰穩定血漿濃度分别為1.3和0.48mg/ml。當每日劑量增至1g時，穩定狀态值分别為2.4mg/ml和0.67mg/ml。母藥（指克拉黴素）與代謝物的消除半衰期（tβ）分别近似5.3和7.7小時。克拉黴素和它的羟基代謝物在高劑量時，其半衰期（t）明顯延長。

随尿排出的大約為克拉黴素劑量的40%，随糞便排出的大約占30%。

患者

克拉黴素及其14-羟基代謝物極易在組織和體液中分布。從少量患者中得到的有限資料顯示，克拉黴素口服給藥後，在腦脊液（CSF）中未達到有效的濃度（即，血-腦屏障正常的患者的CSF藥物濃度隻達血清濃度的1～2%）。組織中的藥物濃度通常較血清中高數倍。

肝功能不全者

一項研究對一組健康受試者和一組肝功能不全受試者進行了比較，前兩天服用克拉黴素片0.25g，每日2次，第3天單次服用0.25g，結果兩組受試者的克拉黴素穩态血漿濃度和系統清除無顯着差異。相反，肝功能不全受試者的14-羟基克拉黴素的濃度顯着較低。母體化合物14-羟基化代謝清除的降低由母體藥物腎清除的增加而被部分抵消，因此肝功能不全受試者和健康受試者具有相當的母體藥物穩态血漿濃度。這些結果提示肝功能中度或重度受損而腎功能正常的患者無需進行劑量調整。

腎功能不全者

研究者進行了一項試驗，以評估和比較腎功能正常和腎功能下降的受試者多次口服克拉黴素片0.5g後的藥物動力學情況。結果，腎功能不全者的克拉黴素及其14-羟基代謝物的血漿濃度、半衰期、Cmax和Cmin較高，AUC更大。Kelim和尿排洩較低。這些參數的差異程度與腎功能的損害程度相關；腎功能損害嚴重，差異越顯着（見【禁忌】【用法用量】）。